Obésités génétiques rares

Voir les publications pertinentes suivantes :

• Clement 2020 Efficacité et innocuité du setmelanotide
• Kleinendorst 2020 Identification des causes médicales sous-jacentes de l'obésité infantile
• Welling 2021 Effets du traitement par analogue du peptide-1 similaire au glucagon dans l'obésité génétique

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Bonjour à tous, bienvenue à la dernière édition de la série de webinaires du réseau ASOCOMS. Aujourd'hui, nous allons parler des obésités génétiques rares. Bienvenue à tous, merci de votre participation. N'oubliez pas que l'enregistrement vidéo ainsi que tous les documents et diapositives pertinents vous seront communiqués après la session.

N'oubliez pas non plus de couper votre micro lorsque vous ne parlez pas, mais vous pouvez poser des questions oralement ou dans le chat le moment venu. Nous aurons une session de questions-réponses après les présentations. Je n'ai pas grand-chose d'autre à ajouter, car il s'agit d'un webinaire récurrent et je pense que nous nous connaissons tous assez bien maintenant. Je vais donc passer la parole à ma formidable collègue Katie Mitchell, qui va vous présenter les éminents professeurs.

Merci beaucoup d'avoir participé et bonne écoute pour cet excellent webinaire, merci. Merci Ewan, et pour m'assurer de rester dans les bonnes grâces de Shireen, puis-je juste mentionner le hashtag ASOCOMS ? Si quelqu'un parle des sessions, merci d'utiliser ce hashtag. J'ai mis les détails dans le chat, et connectez-vous à ASOBC lorsque vous le faites, s'il vous plaît. Nous avons trois intervenants fantastiques aujourd'hui, nous allons commencer avec Erica et Lisbeth.

J'ai maintenant une biographie très détaillée des deux personnes, que je vais mettre dans le chat, mais je vais m'en tenir à une brève présentation afin que nous puissions passer à la dernière partie intéressante du webinaire, à savoir leur intervention. Erica est endocrinologue pédiatrique et professeure agrégée. Elle est chef de service et conférencière à Rotterdam. Elle a cofondé avec Lisbeth la clinique de l'obésité CGG, un centre de gestion EASO et un centre national de référence spécialisé dans l'obésité chez les enfants et les adultes. Lisbeth est endocrinologue et professeure dans le domaine de l'obésité, également basée aux Pays-Bas. Elle a obtenu un doctorat en médecine et un doctorat en philosophie et a effectué un stage de recherche sur l'obésité à Baltimore, aux États-Unis.

Elle a contribué à l'accord national de prévention et, en 2020 et 2021, elle a été nommée parmi les 10 femmes les plus influentes dans le domaine de la santé aux Pays-Bas, ce qui est fantastique. Je vais donc vous céder la parole à toutes les deux et, comme je l'ai dit, je posterai des biographies plus détaillées dans le chat afin que les participants puissent les lire à leur convenance. Merci beaucoup.

Oui, merci beaucoup Katie de nous donner l'occasion de faire cette présentation aujourd'hui. Je ne vais pas nous présenter plus en détail, car je ne pourrais pas faire mieux que Judith, mais Lisbeth et moi avons fondé et coordonnons ce centre ensemble, donc nous allons également faire cette présentation ensemble. Je vais donc commencer aujourd'hui, si cela vous convient. Lisbeth ? Oui, bonjour, ravie de vous voir tous. Je vais commencer à partager les diapositives, Irka commencera donc la présentation et je montrerai quelques diapositives ensuite.

Très bien. Oui, nous y voilà. Voilà pour l'introduction. Passons à la diapositive suivante qui présente nos informations financières.

Voici mes informations personnelles. Voici celles de Lisbeth, et avant de commencer, quelques mots sur notre centre. Nous sommes situés à Rotterdam, aux Pays-Bas, et notre centre se concentre principalement sur les enfants et les adultes souffrant d'obésité. Notre objectif est de diagnostiquer les causes sous-jacentes.

Ce sera notamment le thème abordé aujourd'hui, mais nous nous concentrerons également sur les soins et la recherche en matière de traitements personnalisés et innovants, ainsi que sur la recherche et l'éducation. Il est important de le préciser, car aujourd'hui, nous nous concentrons sur une partie de notre travail, à savoir l'obésité génétique, et c'est ce que nous faisons. Nous sommes un centre national d'expertise, en collaboration avec le département de génétique clinique d'Amsterdam, Mieke van Houst, et nous sommes le centre d'expertise en matière d'obésité génétique.

Au suivant, s'il vous plaît. Lisbeth. Oui, c'est donc ce dont nous allons discuter aujourd'hui.

Nous aborderons brièvement la régulation du poids, puis nous discuterons du phénotype clinique des troubles génétiques rares liés à l'obésité, de leur prévalence et des personnes qui devraient subir un dépistage génétique de l'obésité. Tout d'abord, comme vous le savez très bien, en tant qu'experts en obésité, les causes de l'obésité sont nombreuses. Les catégories 1 à 4 sont très répandues.

L'obésité liée au mode de vie, les facteurs psychologiques contribuant à l'obésité, l'obésité induite par les médicaments et les facteurs ou maladies endocriniens. Ils sont tous très répandus et très souvent, il s'agit d'une combinaison entre le mode de vie et les catégories 2, 3 et 4. Mais la catégorie 5, l'obésité hypothalamique, et la catégorie 6, l'obésité monogénique et syndromique, ou 6, qui regroupe l'obésité génétique, sont plus rares et c'est sur elles que nous allons nous concentrer aujourd'hui, la catégorie 6, donc l'obésité génétique. Qu'est-ce qui est important ici ? Nous devons d'abord commencer par quelques réglementations.

Comment notre poids et notre appétit sont-ils régulés avant de parler de génétique, car ce sont ces facteurs qui sont perturbés dans l'obésité génétique. Ainsi, lorsque l'on examine notre appétit, par exemple, de nombreux systèmes l'influencent. Bien sûr, notre fonction cognitive, notre raisonnement, nous pouvons dire « je veux manger sainement », c'est très important, c'est un facteur important, mais de nombreuses autres décisions alimentaires sont basées, par exemple, sur le système homéostatique et hédonique et parfois aussi sur le réflexe du tronc cérébral.

Ainsi, lorsque nous nous intéressons également à la régulation du poids, nous savons que si vous avez une certaine quantité de masse graisseuse, cette masse graisseuse est un organe actif qui produit une hormone très importante, l'adipokine, la leptine, qui envoie un signal au cerveau, à l'hypothalamus, et indique essentiellement au cerveau la quantité de graisse présente dans le corps. C'est comme une compétence de poids pour la masse graisseuse et, normalement, si vous avez un poids normal et sain, ce signal est reçu par le récepteur de leptine et, automatiquement, grâce à l'hypothalamus, l'apport alimentaire est réduit, ce qui diminue la sensation de faim et augmente votre métabolisme. Normalement, vous avez donc un équilibre parfait entre la quantité de masse graisseuse et la façon dont votre cerveau est stimulé ou inhibé, mais en cas d'obésité, nous savons qu'il y a plus de leptine, et cette leptine est due à une masse graisseuse plus importante, mais nous savons également qu'il y a une pro-inflammation dans l'hypothalamus, comme dans la graisse viscérale, et que le signal indiquant un excès de leptine n'est pas très bien perçu.

Il s'agit donc d'une sorte de résistance à la leptine, dont on discute pour savoir s'il s'agit vraiment d'une résistance, mais il existe un niveau compensatoire plus élevé de leptine, et l'ensemble du système de rétroaction négative sur la réduction de l'apport alimentaire est perturbé. Nous savons que ce système est progressif et que cette perturbation peut entraîner une prise de poids supplémentaire. Comme vous le savez tous très bien, l'obésité est une maladie chronique relaxante. Lorsque nous examinons le système homéostatique, nous constatons que la quantité de graisse dans votre corps, la leptine, mais aussi vos intestins sont des organes endocriniens très importants qui régulent votre poids et votre appétit.

Par exemple, lorsque vous commencez à manger ou que vous voyez de la nourriture, vous commencez à produire davantage de ghréline, l'hormone de la faim, et après environ 20 minutes, vous commencez à produire toutes sortes d'hormones intestinales telles que le GLP-1, le PYY et le CCK, qui envoient toutes un signal à l'hypothalamus et diminuent la faim. Elles augmentent donc la sensation de satiété. Mais même si ce système homéostatique fonctionne parfaitement et que vous vous sentez très rassasié, vous pouvez parfois continuer à manger, notamment lorsque vous voyez quelque chose de vraiment délicieux, comme un dessert.

Et si vous mangez un dessert, cela crée une sensation de bien-être, principalement due au système hédonique, lié à la dopamine, à la sérotonine et aux endocannabinoïdes, bien sûr, et cela vous procure simplement une sensation de bien-être. Et à l'heure actuelle, nous mangeons principalement en fonction de notre système hédonique et moins en fonction de notre système homéostatique. Ainsi, lorsque nous regardons autour de nous, nous voyons tous des choses délicieuses, notre corps commence à réagir avec notre système hédonique et nous prenons du chocolat, même si nous savons que le chocolat n'est pas l'aliment optimal pour nous.

Le système hédonique est donc également très important. En gros, dans le cas de l'obésité, vous avez non seulement une perturbation de votre système leptinique, mais aussi une perturbation de la communication hormonale entre la graisse, les autres organes, les intestins et le cerveau, ce qui vous pousse à prendre encore plus de poids. Nous allons donc commencer par un cas, qu'Erika va vous présenter, qui présente un dysfonctionnement dans l'un de ces systèmes.

S'il te plaît, Erika. Oui, nous aimerions bien, car vous travaillez tous dans des centres de prise en charge de l'obésité, nous avons pensé rendre cela plus concret en présentant ce cas clinique. Et avant de commencer, ma question finale sera : quel est le diagnostic, la cause sous-jacente de l'obésité dans ce cas ? Ce garçon est né dans une famille néerlandaise, une famille d'agriculteurs néerlandais, et sa naissance s'est déroulée sans incident.

Il avait un poids et une taille normaux à la naissance. Diapositive suivante, s'il vous plaît. Mais très vite, dans les premiers mois après la naissance, ses parents ont remarqué que cet enfant pleurait tout le temps, qu'il était un nourrisson qui pleurait excessivement, et ils ont remarqué que le seul moment où il ne pleurait pas, c'était lorsqu'il était nourri, au biberon.

Il semblait donc ne jamais être rassasié. Il avait un développement normal, il était en bonne santé, mais, quand on regarde l'album photo, sa mère dit qu'il est partout, qu'il mange tout le temps, qu'il demande toujours à manger. C'est ça, la faim.

Son poids a rapidement dépassé les limites acceptables. Il était relativement grand, et aux centres communautaires, les professionnels de santé ont déclaré que cela n'allait pas bien, qu'il mangeait beaucoup trop. Ses parents ont répondu : « Vous avez raison, mais comment pouvons-nous changer cela ? Il réclame à manger tout le temps. ».

Slide suivant, s'il vous plaît. Et il y a un autre signe important dans cette affaire, c'est qu'il était différent du reste de sa famille. Le voici avec sa sœur, et c'est à peu près à cet âge-là qu'ils ont mis des serrures sur toutes les portes de la cuisine, sinon ce garçon aurait commencé à voler de la nourriture.

Diapositive suivante, s'il vous plaît. Et le dernier signe et symptôme que je souhaite partager avec vous est que, la nuit, dès qu'il a été assez grand, il sortait de son lit et mangeait même du poulet congelé dans le réfrigérateur ou des pommes encore emballées dans leur plastique. La question est donc la suivante : quel diagnostic avez-vous posé pour ce patient ? Diapositive suivante, s'il vous plaît.

Je vais vous montrer. Dans ce cas, il s'agissait d'un défaut dans un gène impliqué dans le fonctionnement de la voie leptine-mélanocortine, située dans l'hypothalamus. Il s'agissait donc d'un défaut du gène MC4R, ce qui signifie que l'hypothalamus ne détectait pas la satiété, qu'il avait toujours faim et que son poids augmentait considérablement.

Diapositive suivante, s'il vous plaît. Nous pensons qu'il est vraiment important de diagnostiquer ces patients. Pourquoi ? Tout d'abord, parce qu'ils ont besoin de soins de soutien adaptés.

Cela fonctionne simplement différemment chez ces patients par rapport aux autres. Mais il existe également de réelles nouvelles possibilités pharmacothérapeutiques, et nous en parlerons plus en détail plus tard dans la présentation d'aujourd'hui, quel type de pharmacothérapie est possible, car je vais me concentrer sur la manière de diagnostiquer ces patients. Diapositive suivante, s'il vous plaît.

Il existe deux ou plusieurs caractéristiques cliniques principales qui sont les signes distinctifs de cette maladie chez les enfants. Tout d'abord, l'obésité sévère précoce dans les premières années de la vie, et ensuite, le phénotype de l'hyperphagie. Diapositive suivante, s'il vous plaît.

Le premier signe, l'obésité sévère précoce, que vous pouvez voir ici dans la diapositive de droite, montre que, en particulier dans le diagnostic spécifique des troubles génétiques rares de l'obésité dans la voie de la leptine et de la mélanocortine, le poids est déjà très augmenté dès la naissance, il commence à augmenter immédiatement après la naissance et il est considérable dans les premières années de la vie. La trajectoire du poids et le graphique sont donc très importants. Diapositive suivante, s'il vous plaît.

L'autre signe est l'hyperphagie. Et je tiens à préciser ici que l'hyperphagie est vraiment différente de la suralimentation occasionnelle, de la suralimentation hédonique ou de l'hyperphagie boulimique. Il s'agit en réalité du niveau le plus élevé de faim que nous connaissons.

Alors, comment diagnostiquer l'hyperphagie ? Excusez-moi, revenons à la diapositive précédente, car comment poser cette question dans votre clinique externe ? Comment diagnostiquer cela ? Il n'existe pas encore d'outil validé pour cela. Nous utilisons donc actuellement des questionnaires sur le comportement alimentaire. Par exemple, le score externe du comportement alimentaire est généralement très élevé chez ces patients.

Et l'autre chose, c'est qu'il y a cinq questions que vous pouvez poser aux patients pour avoir une indication à ce sujet. La première concerne la satiété, c'est-à-dire ce qui se passe pendant un repas. Elle vous incite à arrêter de manger.

Est-ce que quelqu'un ressent la satiété après le repas ? Est-ce que quelqu'un sait quand il est rassasié ? Est-ce que quelqu'un ressent la satiété ? Et pendant combien de temps ? Le troisième facteur est la faim. Quelle est l'intensité de la faim que ressentent les gens ? Sur une échelle de 1 à 10, ces personnes ressentent souvent une faim de niveau 10. Le quatrième facteur est l'hyperphagie boulimique.

Et le cinquième est l'alimentation nocturne. Ce sont donc tous des signes que vous avez observés chez ce garçon. Diapositive suivante, s'il vous plaît.

Il est également important de mentionner que cela peut être légèrement différent chez les adultes. Lisbeth abordera le sujet des adultes dans un instant. Mais je tiens à préciser que l'obésité sévère précoce, qui touche généralement les enfants de moins de cinq ans, touche également les adultes, voire ceux de moins de dix ans.

Ou bien, l'apparition peut être un peu plus tardive. Il en va de même pour l'hyperphagie. Elle est moins facile à distinguer des autres troubles alimentaires.

Il est donc important que les adultes gardent cela à l'esprit. La prochaine chose à prendre en compte dans votre clinique est de bien noter les antécédents familiaux. L'obésité génétique peut donc être autosomique dominante ou récessive.

Et enfin, dans le dernier cas, le patient est vraiment différent des autres membres de la famille. Enfin, nous avons des patients qui sont très résistants à la thérapie. C'est également un signe qui laisse penser à une obésité génétique.

Diapositive suivante, s'il vous plaît. Cette diapositive n'est pas destinée à être lue. Je souhaite simplement que vous sachiez où trouver ces informations si vous souhaitez les consulter à nouveau, car nous parlons ici de maladies rares.

Mais dans nos cliniques, nous trouvons beaucoup de causes sous-jacentes lorsque nous examinons le bon groupe. Par exemple, comme nous l'avons décrit en détail, nous suivons un parcours diagnostique chez les patients atteints, par exemple, d'obésité sévère précoce chez les enfants. Nous effectuons ensuite un dépistage très détaillé, qui comprend des questionnaires, des tests de laboratoire et des tests génétiques.

Mais si vous procédez ainsi, votre rendement peut être très élevé. Nous avons donc trouvé une cause sous-jacente chez près d'un patient sur cinq dans ce groupe, dont 13% présentait une anomalie génétique, une anomalie génétique vraiment grave. Il pourrait donc être intéressant de comparer la manière dont vous examinez ces patients à la nôtre.

Cet article présente également un tableau intéressant répertoriant les anomalies génétiques que nous avons découvertes et leur phénotype. Diapositive suivante, s'il vous plaît. À quel point ces anomalies sont-elles rares ? La plupart de ces diagnostics sont rares, voire extrêmement rares.

Mais même si elles sont rares, elles restent sous-diagnostiquées. Comment le savons-nous ? Eh bien, nous le savons parce qu'il est possible d'estimer leur prévalence à partir des bases de données génétiques et des rapports publiés dans la littérature, et donc d'estimer le nombre de personnes susceptibles d'être atteintes en Europe, par exemple. C'est ce que nous avons fait, par exemple, pour les patients présentant un déficit en récepteurs de leptine.

Et nous avons découvert qu'il devrait y avoir au moins un millier de personnes atteintes en Europe. Or, si l'on examine la littérature scientifique, seuls 86 cas ont été rapportés jusqu'à présent. Nous savons donc qu'il existe encore beaucoup de patients qui ne sont pas diagnostiqués ou qui ne sont pas signalés, bien sûr.

Diapositive suivante, s'il vous plaît. Encore une fois, la question est : dans quel groupe allez-vous effectuer le dépistage ? J'ai parlé du groupe à haut risque. Il s'agit des enfants présentant une obésité sévère précoce.

Par exemple, avant l'âge de quatre ans, cela représente un groupe très important à l'échelle mondiale. J'ai été surpris de voir dans cet article que 6 à 7 % des enfants dans le monde souffrent déjà d'obésité sévère précoce. Si l'on examine les articles qui examinent ce phénotype dans leur clinique spécialisée dans l'obésité, qui est bien sûr un groupe différent de celui du premier article, je reconnais qu'il y a un biais, car il s'agit des patients qui fréquentent votre clinique.

Mais vous pouvez alors obtenir un rendement compris entre 5 et 13 % grâce à un diagnostic génétique. Cela vaut donc la peine de s'y intéresser. Suivant, s'il vous plaît.

Et ce n'est pas seulement chez les enfants que nous devons le rechercher. Nous devons également le rechercher chez les adultes, par exemple chez les personnes résistantes aux traitements ou chez les patients ayant subi une chirurgie bariatrique. Nous avons constaté que les pourcentages sont assez importants et intéressants.

Slide suivant, s'il vous plaît. J'y suis presque. Oui.

Microphone. Oui, merci. Donc, si vous en êtes là, vous vous demandez peut-être quel type de test génétique nous devrions faire. Eh bien, il existe bien sûr déjà de nombreux panels génétiques disponibles.

Ceci n'est qu'un exemple de celui que nous utilisons. Nous utilisons un panel de gènes. Vous pouvez le trouver sur le site web développé par Amica van Huis à Amsterdam.

Mais il y a quelque chose que vous devez prendre en compte. Ces panels génétiques ne permettent de détecter qu'une partie des anomalies, en particulier les anomalies monogéniques, les anomalies non syndromiques et celles qui présentent une seule variante. Mais ils ne détectent pas les syndromes, par exemple ceux qui sont causés par une disomie uniparentale ou par des problèmes de méthylation.

Pour cela, vous devez toujours vous demander si nous avons besoin de réaliser des tests supplémentaires spécifiques, tels qu'un test Array, un test VESS ou des études de méthylation. Diapositive suivante, s'il vous plaît. Ces diapositives ne sont pas destinées à être lues maintenant. Encore une fois, vous pouvez les consulter à nouveau lorsque vous souhaitez les revoir.

Mais je tiens à mentionner ici que pour diagnostiquer ces syndromes ou anomalies spécifiques, certains symptômes se recoupent, comme par exemple l'obésité précoce ou l'hyperphagie. Mais il existe également des symptômes spécifiques que vous pouvez rechercher. Par exemple, les patients atteints de MC4 sont relativement grands, mais certains syndromes, comme le syndrome d'Alstom, se caractérisent par une petite taille.

Il est donc possible que d'autres anomalies endocriniennes, telles que l'hypogonadisme, soient parfois présentes dans certains cas spécifiques. Diapositive suivante, s'il vous plaît. Et surtout dans les syndromes, on constate souvent une déficience intellectuelle.

Ou une déficience cognitive. Cela devrait donc vous amener à vous demander s'il pourrait s'agir ici d'une forme syndromique d'obésité génétique. Diapositive suivante. Voici le résumé de tout cela, que vous pouvez garder à l'esprit et essayer de mémoriser.

Donc, l'obésité génétique, vous pouvez la diviser en deux grands groupes. L'un est le groupe non syndromique, comme le cas que je vous ai montré, qui concerne des enfants relativement en bonne santé. Ils acceptent leur obésité sévère précoce et leur hyperphagie.

Parfois des troubles endocriniens. L'autre groupe présente plus souvent de nombreux autres symptômes, comme un comportement alimentaire vraiment anormal ou d'autres troubles congénitaux. Ou une petite taille.

Diapositive suivante, s'il vous plaît. En tant que pédiatre, je ne saurais trop insister sur l'importance du graphique de croissance dans ce contexte. En effet, à gauche, vous voyez ce graphique qui représente généralement une forme monogénique, une obésité génétique non syndromique, avec un poids déjà excessif dès la naissance.

Et à droite, la forme syndromique, qui prend parfois un peu de temps, peut même présenter des problèmes d'alimentation au début, puis commencer à augmenter considérablement avec une petite taille en même temps. Cela devrait donc vraiment être un signal d'alarme pour la forme syndromique. Et il en va de même pour leur comportement alimentaire.

Il est intéressant de s'interroger sur ce qui se passe exactement au niveau de leur comportement alimentaire. La forme non syndromique correspond en réalité à une hyperphagie sévère. Dans la forme syndromique, leur comportement est souvent beaucoup plus complexe.

Il peut s'agir d'un comportement agressif, de signes dépressifs ou de traits autistiques. C'est donc souvent plus complexe. Diapositive suivante, s'il vous plaît.

Passons maintenant à un autre cas. En gardant cela à l'esprit, vous ne devriez pas avoir de difficulté à diagnostiquer le cas suivant. Liesbeth.

Oui, merci Erika. Oui, il s'agit d'un cas masculin. Il s'est présenté à notre clinique ambulatoire pour adultes de notre centre d'obésité, le CTG, à Rotterdam.

Il avait 30 ans et avait pris du poids vers l'âge de 11 ans. Il souffrait d'hyperphagie, liée à des troubles alimentaires. Quand il était très jeune, il mangeait ce que sa mère lui disait de manger, notamment des friandises destinées aux oiseaux.

Et il mangeait toutes sortes de choses. À l'âge adulte, il souffrait d'hyperphagie plus classique. Il ne ressentait donc aucune satiété ni aucun sentiment de rassasiement.

Il avait donc toujours faim. Comme c'est souvent le cas, il présentait un retard de langage et un trouble du spectre autistique, qui sont effectivement plus fréquents dans les cas d'obésité syndromique ou génétique. Il a également souffert de psychose pendant la puberté et a été traité avec des antipsychotiques.

Et il a pris beaucoup de poids. À l'âge de 15 ans, il souffrait d'obésité. À l'âge adulte, son IMC était de 33.

Il faisait beaucoup d'efforts pour changer son mode de vie et essayer de vivre sainement. Il présentait certaines anomalies dans ses analyses de laboratoire. Il souffrait également d'un hypergonadisme léger, ce qui est très courant et peut bien sûr être dû à l'obésité en général, mais aussi plus spécifiquement à l'obésité syndromique, qui s'accompagne parfois d'un taux de testostérone encore plus bas.

Nous avons donc commencé par effectuer des tests génétiques, qui ont révélé qu'il souffrait du syndrome de dilatation 16P, l'un des syndromes relativement les plus courants. Et ensuite ? Eh bien, il n'était éligible à aucune étude. Karine Clement va vous présenter quelques études cliniques.

Nous collaborions également avec Gary à Rotterdam sur le melanotype. Il n'était pas éligible. Ce que nous avons, ce sont des traitements contre l'obésité aux Pays-Bas et, bien sûr, des traitements liés au mode de vie et la pharmacothérapie, qui constituent la base à côté de la chirurgie bariatrique.

Mais la chirurgie bariatrique n'est pas le traitement privilégié dans les cas d'obésité monogénique, car certaines publications limitées montrent aujourd'hui que la réponse peut être inférieure à la moyenne. Quant à la pharmacothérapie, elle peut être interrompue et reprise si elle n'est pas efficace. Nous avons donc opté pour une intervention spécialisée combinée axée sur le mode de vie, spécifiquement destinée aux patients autistes.

Et il a perdu beaucoup de poids. Puis, quand son poids s'est stabilisé, nous avons ajouté trois milligrammes de glutide hépatique. Quel est le résultat ? Vous pouvez le voir.

En fait, il a déjà commencé à perdre du poids grâce à ce programme combiné spécifique, 27 kilos exactement, puis 8,5 kilos supplémentaires grâce à l'ajout de glutide hépatique. Son IMC s'est normalisé. Il suit toujours un traitement pharmacologique et a encore beaucoup de mal à changer son mode de vie.

Nous avons réalisé une autre série de cas, également deux au total, deux patients atteints du syndrome de délétion 16P et deux patients présentant une mutation du récepteur MC4. Comme vous pouvez le voir ici, les patients un et deux sont atteints d'une délétion 16P. Vous constatez qu'avec le traitement par GLP-1, leur poids diminue.

Et dans ces cas, la diminution a été observée pendant une période prolongée. Ici, pendant 40 semaines, et là, même avec un autre analogue du GLP-1, pendant plus de 10 ans. Mais aussi, les patients hétérozygotes pour le récepteur MC4 que nous avons reçus dans notre clinique ont également perdu du poids pendant une période prolongée, soit plus de 15 kg.

Pour être honnête, cela ne fonctionne pas chez tous les patients. Parfois, nous avons des patients chez qui cela ne fonctionne pas. Ici, nous avons comparé un très petit groupe, ce sont des données très préliminaires.

Mais pour vous donner une idée de notre expérience clinique, lorsque vous comparez la perte de poids, par exemple, entre les cas non génétiques, monogéniques et syndromiques, vous constatez qu'en moyenne, la perte de poids n'est pas très différente. Veuillez noter que les chiffres sont très faibles. Il s'agit également d'une combinaison de gluotide hépatique, mais aussi de naltrexone bupropion.

Vous voyez donc qu'au bout d'environ quatre mois, la perte de poids est d'environ 51 TP3T, ce qui est déjà formidable, car ces personnes atteintes d'obésité monogénique ou syndromique prennent généralement du poids de manière très progressive. La stabilisation du poids est donc déjà très bonne, mais la perte de poids est encore mieux. Et le plus important pour ces patients, d'après ce qu'ils nous disent, c'est la diminution de leur hyperphagie.

Ils retrouvent leur vie. Nous avons entendu deux témoignages de patients traités à la gluotide hépatique, qui ont vu leur système homéostatique et leur satiété s'améliorer, mais aussi à la naltrexone bupropion. Et pendant l'ECO, Mila Welling présentera également un beau cas d'une patiente qui présentait une mutation du récepteur MC4, avait déjà subi un pontage gastrique, avait déjà suivi des interventions sur son mode de vie et pris de la gluotide hépatique, mais n'avait toujours pas perdu de poids.

Mais ensuite, grâce au traitement à la naltrexone et au bupropion, elle a perdu 38 kilos, soit environ 20% de perte de poids. Et encore une fois, cela ne fonctionne pas pour tous les patients. Vous voyez ici qu'il y a beaucoup de variations, certains ont même pris du poids et d'autres en ont perdu.

Je pense que l'avantage des pharmacothérapies est que vous pouvez les arrêter à tout moment. Si elles ne sont pas efficaces, il suffit de les arrêter. Et si elles sont efficaces, vous pouvez continuer.

Nous sommes donc en quelque sorte dans une phase d'essais et d'erreurs, et je suis heureux de partager cette expérience avec vous. J'ai hâte de connaître votre expérience ici aussi. Je pense donc qu'il s'agit d'un domaine complètement nouveau. Il ne s'agit donc pas d'une thérapie ciblée.

Et Carine parlera de la thérapie ciblée, qui constitue également une nouvelle approche prometteuse pour ces patients. Pour conclure, qui devrait subir un test génétique ? Eh bien, cela devrait être envisagé chez les personnes présentant une obésité précoce et une hyperphagie. De plus, l'existence d'antécédents familiaux d'obésité sévère ou d'une différence de poids frappante entre les membres d'une même famille constitue également un symptôme alarmant.

Par exemple, une personne qui est la seule dans la famille à être très méfiante, ou un parent obèse et des frères et sœurs de poids normal, et le patient qui souffre d'obésité. Il existe donc de nombreux autres symptômes alarmants dont Erika a déjà parlé. Il est donc bon de garder à l'esprit que, par exemple, l'autisme ou un retard de développement peuvent également indiquer une obésité syndromique.

Tolstoï ou plutôt à l'obésité monogénique. Il existe donc des symptômes d'alerte spécifiques à connaître. Pour conclure, pourquoi est-ce important ? Eh bien, l'obésité génétique se manifeste généralement par une obésité précoce et une hyperphagie, et il s'agit d'un groupe très hétérogène.

On peut distinguer l'obésité non syndromique et l'obésité syndromique. Pour ces patients, la situation est vraiment grave, très invalidante. Nous disons toujours que c'est rare.

Certains phénotypes et génotypes sont peut-être extrêmement rares, mais d'autres sont également sous-diagnostiqués. Et en réalité, si nous savons que de nombreux patients sont sous-diagnostiqués, nous devons en être conscients, en particulier lorsque nous travaillons dans un centre spécialisé dans l'obésité, car ils sont là. Le diagnostic est donc également important pour lutter contre la stigmatisation.

Ils mangent beaucoup parce qu'ils sont hyperphagiques, par exemple, mais aussi pour des traitements personnalisés et des essais cliniques. Pour conclure, je tiens à remercier toute l'équipe de chercheurs ainsi que l'équipe clinique du Centre de l'obésité CGG. Merci de votre attention.

Voyons s'il y a des questions. Merci beaucoup à vous deux. Oui, il y en a une dans le chat, Elizabeth, de la part d'Arina.

Je ne sais pas si vous ou Erica préférez répondre. La première question était : comment définissez-vous l'obésité sévère ? Oh, oui, je peux répondre à cette question. Chez les adultes, tout le monde connaît les différents seuils : un IMC supérieur à 25 correspond à un surpoids, supérieur à 30 à l'obésité, supérieur à 35 à l'obésité de degré deux et supérieur à 40 à l'obésité de degré trois.

Et vous avez également ces seuils spécifiques à l'âge et au sexe pour les enfants. Ainsi, l'obésité sévère correspond à un IMC dans la catégorie de l'obésité de degré trois. Oui, il serait peut-être bon de poser une question à ce sujet.

Son IMC n'était que de 33. Ce qui m'a poussé à le faire examiner, c'était son retard de développement du langage, l'autisme. De plus, s'il présente parfois des traits dysmorphiques très subtils, associés à une apparition relativement précoce, il est peut-être bon de savoir qu'il existe une différence dans le diagnostic entre les adultes et les enfants, car chez les enfants, il semble qu'il faille être plus strict quant à l'âge d'apparition, qui doit être très jeune.

Mais si l'on considère la génération actuelle, les personnes âgées de 50 ou 60 ans déclarent souffrir d'obésité depuis l'âge de 7 ou 10 ans. Cela aurait été impossible à l'époque où elles ont grandi. L'obésité n'était pas aussi répandue qu'aujourd'hui.

Et si vous présentez d'autres symptômes alarmants, cela peut vous inciter à faire le test génétique. Il s'agit donc d'une combinaison d'obésité précoce, d'hyperphagie, d'un seul cas dans la famille et d'autres symptômes alarmants, qui sont répertoriés dans l'article que nous avons rédigé sur le bilan diagnostique, que vous pouvez consulter dans le tableau. Je pense donc qu'il est important de tenir compte de l'âge de la génération dans le diagnostic.

Et pour l'obésité syndromique, c'est plus fréquent. De plus, certains de nos patients ont développé une obésité monogénique à la puberté, souvent avant l'âge de sept ans. Chez ces patients spécifiques, même lorsqu'ils font beaucoup d'efforts pour compenser, s'ils font de l'exercice tous les jours et essaient de limiter leur consommation alimentaire malgré leur hyperphagie, mais qu'ils ont toujours un IMC de 33, avec des symptômes alarmants, cela nous incite à faire des tests.

Le BMI en soi n'est donc pas un bon critère. Il peut très bien y avoir une obésité induite par le mode de vie et avoir un BMI de 40, 45, par exemple. Et je vois également le profil optimal des patients pour l'utilisation de MySIMBA.

Oui, nous l'utilisons spécifiquement lorsque les patients, par exemple, ont des envies irrésistibles. Ils ont donc dîné, mais ils ont encore des envies après. Je pense que ce profil répond parfois très bien au naltrexone bupropion, le MySIMBA.

Très bien, merci beaucoup. Y a-t-il d'autres questions pour le moment, ou préférez-vous que nous passions à la suite ? Nous aurons également le temps à la fin.

Mais si quelqu'un a des questions, vous pouvez soit lever la main, soit les poser dans le chat. Je vois d'autres questions, mais je pense qu'en raison du temps, nous allons d'abord répondre à celle de Carine, puis nous reviendrons à celles-ci à la fin. D'accord.

Parfait. Je vais donc vous présenter rapidement Carine. Et comme précédemment, je mettrai sa biographie dans le chat afin que vous puissiez la lire à votre convenance.

Mais Carine est docteure en médecine, titulaire d'un doctorat et professeure en nutrition à Paris. Elle et son groupe ont contribué à plus de 400 publications très citées. Elle a reçu plusieurs prix nationaux et internationaux et a participé à plusieurs comités consultatifs scientifiques et consortiums internationaux.

Alors Carine, à toi l'honneur. Oui, merci Katie. Bon, je partage mon écran.

D'accord, tu le vois ? Ça te convient ? Oui, très bien. Parfait. Merci.

Bonjour à tous. Merci à EA pour cette aimable invitation. Je pense que notre présentation, enfin, nous faisons une présentation complémentaire, je vais me concentrer sur le rôle de la pharmacothérapie dans l'obésité génétique.

Voici donc mes révélations. Comme nous l'avons entendu dans la première partie de la session, nous avons abordé toutes ces questions médicales essentielles concernant le diagnostic d'une forme rare d'obésité sévère. Nous avons discuté avec Erica et Elisabeth de la prise en charge de l'obésité chez ce patient atteint d'une forme essentiellement monogénique ou syndromique d'obésité.

Et vous avez compris qu'il existe des problèmes majeurs, qui sont bien sûr le contrôle de l'hyperphagie et/ou la prise de poids. Et quelque chose de très important a été dit sur l'importance du contrôle de l'hyperphagie, car c'est un facteur majeur et les patients souffrent de cette hyperphagie sévère. Nous avons également compris que la prise en charge de l'obésité chez ce patient comporte de multiples aspects, avec bien sûr le rôle de la prise en charge des dysfonctionnements, des comportements, des comorbidités, et il y a également un rôle important des soignants.

Je reviendrai plus tard sur la chirurgie bariatrique, mais aujourd'hui, je souhaite avant tout vous parler de la nouvelle approche et, fondamentalement, du nouveau traitement pharmaceutique. Des progrès considérables ont été réalisés dans ce domaine. Je vais donc commencer par un cas clinique.

Et voici une jeune personne. Elle s'appelle Sarah, et je l'ai rencontrée quand elle avait 13 ans. Comme vous pouvez le voir ici, vous pouvez constater ce qu'Erica vous a dit, à savoir une augmentation très rapide de l'indice de masse corporelle depuis la naissance.

Et ce que vous voyez ici, les deux premières courbes de l'indice de masse corporelle, correspondent à des patients présentant un déficit en récepteurs de leptine. Et avec les carrés ici, c'est le graphique de Sarah, et vous remarquez immédiatement l'augmentation très rapide de l'indice de masse corporelle et, bien sûr, du poids. Et c'est comme un patient présentant une variance des récepteurs de leptine.

Et ici, vous avez un patient avec un récepteur de la mélanocortine 4, mais dans ce cas, il présente une mutation homozygote pour le MC4R. Et ici, vous avez un patient avec une variance hétérozygote dans le récepteur de la mélanocortine 4. Et puis, quand vous regardez également la peau de Sarah et que vous regardez la famille ici, c'est une grande famille avec en fait neuf enfants, et quand vous regardez sa peau, elle est assez pâle.

De plus, je ne sais pas si vous le voyez bien, mais elle a les cheveux roux. Dès sa naissance, on lui a diagnostiqué une insuffisance en cortisol et une déficience en ACTH. Comme nous en avons discuté, et comme vous pouvez le voir dans le tableau, elle souffre d'obésité morbide précoce, a les cheveux roux et la peau pâle.

Elle souffrait donc bien sûr d'une carence en mélanocortine pro-pure, c'est-à-dire d'une carence en POMC. À l'âge de 20 ans, elle pesait 160 kilos et son indice de masse corporelle était supérieur à 50. Elle a commencé à développer des complications telles que l'apnée du sommeil et l'asthme, et elle avait même des difficultés à marcher, ce qui la rendait handicapée.

Elle a alors commencé à demander à subir une chirurgie bariatrique. Cela m'a posé un petit problème, car dans notre centre, nous avions déjà pratiqué des chirurgies bariatriques sur des patients présentant une variance du récepteur de la leptine et d'autres pathologies, et les résultats n'étaient pas très bons. En gros, notre expérience nous avait montré que ces patients pouvaient effectivement perdre du poids, mais dans une mesure minime, et qu'ils reprenaient souvent du poids par la suite.

Mais à peu près au moment où elle s'est renseignée sur la chirurgie bariatrique, nous avons pris connaissance du développement de nouvelles molécules, en particulier d'une nouvelle mélanocortine pour les agonistes des récepteurs. Et lors des discussions précédentes, vous avez bien sûr entendu parler de l'importance de cette voie leptine-récepteur-mélanocortine, et dans une certaine mesure, l'utilisation de la mélanocortine comme agoniste des récepteurs est en quelque sorte un contournement chimique du système, car bien sûr, vous stimulez le MC4R, qui est si important dans la diminution de l'apport alimentaire et l'augmentation de la dépense énergétique. Nous savions également, grâce à des études précédentes, que l'utilisation d'un agoniste naturel, essentiellement la MSH pour le MC4R, et en particulier chez les souris présentant un déficit en POMC, permettait d'observer une diminution du poids.

Ainsi, chez les souris présentant un déficit en POMC, cet agoniste s'avère efficace pour réduire le poids. Le moment était opportun pour ce patient, ainsi que pour un autre en Allemagne, plus précisément à Berlin, où un patient allemand présentait également un déficit en POMC. Nous avions donc deux patients et, avec Peter Kuhnen, et c'est à l'initiative de Peter Kuhnen, l'idée était de tester l'hypothèse de l'utilisation de nouveaux agonistes MC4 appelés set melanotide, c'est-à-dire de commencer à tester cela sur ces deux patients.

En fait, comme je vous l'ai dit, le premier patient venait d'Allemagne, et le deuxième patient correspond au profil du patient français que je viens de vous montrer. Ils ont commencé à recevoir du mélanotide. Et il était étonnant de constater que peu après le début du traitement, qui consiste essentiellement en une injection sous-cutanée quotidienne de mélanotide, le score de faim diminuait très rapidement. On utilise entre 0,5 et 1 milligramme de set melanotide, et très rapidement, ce patient a décrit une amélioration majeure de son hyperactivité.

Et cela s'accompagne bien sûr d'une perte de poids, comme vous pouvez le constater chez les deux patientes, avec une amélioration du poids après 100 semaines pour la patiente allemande et 50 semaines pour la patiente française. Ainsi, au cours de la première période, après un peu plus de quatre ans, son poids était, comme vous pouvez le voir ici, de 84, 89 kilos. Et pour rappel, son poids maximal était de 160 kilos.

En résumé, ces deux patients ont été traités pendant sept ans avec du mélanotide, et comme vous pouvez le voir ici, et cela n'a pas encore été publié, l'effet persiste. Il y a donc le score de faim, ils ont vraiment un effet bénéfique sur l'hyperphagie, et leur poids s'est stabilisé. La patiente française a perdu la moitié de son poids, puisqu'elle pèse désormais 80 kilos. Et bien sûr, sa qualité de vie s'est considérablement améliorée, et il est tout à fait clair qu'elle a complètement changé de vie.

En outre, leur état métabolique s'est bien sûr amélioré. L'une des questions très importantes qui se posait alors était la suivante : au cours de la première période, la production de nouveaux agonistes des récepteurs de la mélanocortine a entraîné des effets indésirables, notamment sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Il était donc absolument essentiel d'observer les variations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque chez ce patient.

Mais grâce à l'utilisation de cette molécule, le mélanotide, comme vous pouvez le voir ici, leur tension artérielle n'a pas augmenté. En fait, leur tension artérielle s'est améliorée et leur fréquence cardiaque a diminué. Il n'y a donc eu aucun événement cardiovasculaire indésirable dans ces cas.

Le principal effet indésirable concerne la pigmentation, et la raison en est que le mélanotide n'est pas seulement un agoniste du récepteur de la mélanocortine, mais aussi un agoniste du récepteur de la mélanocortine-1, qui se trouve sur la peau et qui est essentiellement impliqué dans la pigmentation. Et vous pouvez voir que c'est quelque chose d'assez important, car bien sûr, nous observons un bronzage accru de la peau, ainsi qu'un changement de couleur des cheveux. Il semble donc que nous puissions dire aujourd'hui, dans une certaine mesure, que nous nous dirigeons vers une approche précise de l'obésité monogénique.

Et nous avons vu dans la présentation précédente que, en effet, si vous avez des variants dans, bien sûr, la leptine, le récepteur de la leptine et les gènes en aval du récepteur de la leptine, vous développez une forme monogénique sévère d'obésité, donc une obésité précoce et une hyperphagie. Et cela vaut également pour d'autres gènes qui peuvent être impliqués dans la régulation de la voie de la mélanocortine. Qu'avons-nous appris ici ? Nous savions déjà, bien sûr, depuis plusieurs années, que lorsque ces enfants, que vous pouvez voir ici, présentent un déficit en leptine, il est possible d'utiliser la leptine comme médicament, ce qui améliore effectivement le poids et induit une perte de poids chez les enfants présentant un déficit en leptine.

Et c'est un travail fantastique réalisé par Faruqi à Cambridge. Cela vaut donc pour les enfants, mais aussi pour les adultes. Encore une fois, il s'agit d'un article très célèbre, dans lequel on constate que l'utilisation de leptine chez les adultes, comme vous pouvez le voir ici, publié il y a quelques années, entraîne une modification importante du poids après 18 mois d'injections de leptine.

Ici, il s'agit d'une perte de poids, vous pouvez donc voir plus de 76, 47 ici, 60 kilos après 18 mois de leptine. Et dans ce cas également, une amélioration hormonale a été clairement décrite. Mais bien sûr, la leptine ne peut pas être utilisée lorsque les personnes présentent une mutation, bien sûr, dans le récepteur de la leptine et également en aval du récepteur de la leptine.

Et puis, il s'agit là encore d'une description historique que nous avons présentée il y a plus de 20 ans maintenant, dans laquelle nous avons décrit la première famille présentant un déficit en récepteurs de la leptine. Et là encore, vous pouvez voir ici la prise de poids rapide et l'hyperphagie, associées à l'hypogonadisme, au retard pubertaire et, dans ce cas, à un retard de croissance. La question qui s'est alors immédiatement posée était la suivante : pouvons-nous utiliser le MC comme agoniste chez ce patient présentant un déficit en récepteurs de la leptine ? Dans les trois premiers cas, nous décrivons, comme vous pouvez le voir ici, juste pour vous rappeler, dans la partie supérieure, vous avez un patient présentant un déficit en POMC.

Ensuite, ici, dans le panneau de droite, vous avez l'utilisation dans les mélanocytes décalés chez la souris DBDB, qui sont des animaux présentant une déficience génétique du récepteur de la leptine. Et ici, dans les trois panneaux, vous pouvez voir le traitement des patients hospitalisés avec des variants du récepteur de la leptine. Et là encore, sur la ligne pointillée, vous voyez la réduction du score de faim.

Cela s'avère donc efficace pour lutter contre la faim et la perte de poids. Vous voyez ici que lorsque vous interrompez le traitement, comme indiqué en vert pour un patient présentant une variante du récepteur de la leptine, ou ici pour le patient présentant des variantes déficientes en POMC, lorsque vous interrompez le mélanotype compensatoire, le patient recommence à souffrir d'hyperphagie et à reprendre du poids. Tout cela constituait en quelque sorte le contexte des essais de phase III.

Bien sûr, dans ce cas rare d'obésité monogénique. Avec des collègues européens, dont vous pouvez voir les noms ici. L'idée était alors de mener un essai de phase III, dont vous pouvez voir le protocole ici.

La première phase consistait donc à titrer les mélanotypes définis, afin d'obtenir un effet à la fois sur la réduction de la faim et sur la perte de poids, puis une phase de niveau supérieur, puis une séquence de sevrage, puis à nouveau, le médicament est à nouveau une phase de traitement de niveau supérieur, et cela a duré un an. Le critère d'évaluation principal dans ce cas était la proportion de patients ayant effectivement perdu plus de 10% de poids. Grâce à cela, et en particulier au consortium européen, nous avons eu l'occasion de tester 10 patients présentant un déficit en POMC et 11 patients présentant un déficit en récepteurs de leptine.

Comme vous pouvez le voir dans le tableau, ils étaient assez jeunes. Ils avaient en moyenne entre 18 et 24 ans, et la répartition était assez équilibrée en termes de sexe et d'origine ethnique. Vous pouvez également voir ici leur indice de masse corporelle. Encore une fois, nous parlons ici d'obésité sévère à morbide, et vous pouvez voir sur l'échelle que le score de faim était élevé, huit sur un maximum de dix.

Donc, quand on examine la perte de poids, on observe à nouveau ce que nous avons déjà constaté dans des cas plus limités. On constate une diminution du poids corporel chez les patients présentant un déficit en POMC ainsi que chez les patients présentant une variante du récepteur de la leptine. Je parierais que cela a été moins impressionnant, dans une certaine mesure, pour LEPAR, mais ce que le patient a clairement indiqué, c'est qu'il y a eu une amélioration majeure du score de faim.

Et là encore, vous pouvez voir ici que chez les patients présentant un déficit en POMC, le score de faim diminue, et cette diminution est encore plus marquée chez un patient présentant une variante du récepteur de la leptine. Et ce que vous pouvez voir ici, c'est que ce score augmente à nouveau pendant un certain temps, ce qui correspond à la séquence de sevrage, où, là encore, lorsque vous arrêtez le médicament, vous ressentez essentiellement une nouvelle sensation de faim. Pour résumer cette séquence placebo, il est clair qu'elle a été associée à une augmentation du poids et du score de faim chez les patients présentant une déficience en LEPAR et en POMC.

La question porte donc sur les effets indésirables. Je vous ai déjà parlé des effets cardiovasculaires, et comme je l'ai dit, il était très important de montrer qu'il n'y avait aucun effet sur l'augmentation de la pression artérielle ou du rythme cardiaque, mais les effets indésirables courants sont principalement une réaction cytologique à l'injection, une hyperpigmentation cutanée, et j'en ai parlé, c'est le plus fréquent, chez plus de 80 % des patients. Certains effets indésirables, en particulier au début du traitement, concernent les nausées et les vomissements, ainsi que les troubles de l'excitation sexuelle.

Et ce que vous pouvez voir ici, qui est également très important et que nous pouvons observer chez tous les patients, c'est que la plupart des effets indésirables apparaissent au début du traitement. Ainsi, après trois ou quatre semaines, leur état s'améliore, mais les trois ou quatre premières semaines peuvent être difficiles pour certains patients, en particulier en raison des effets gastro-intestinaux. Pour résumer cet essai sur le mélanotype, comme je vous l'ai dit, nous avons eu plus de 20 patients, présentant soit une mutation POMC, soit une mutation LEPAR.

Bien sûr, ils obtiennent le résultat principal, comme vous le dites. Nous avons constaté une perte de poids plus importante chez les patients présentant une déficience en POMC que chez ceux présentant une déficience en LEPAR, mais ils ont connu une amélioration significative. Le score de faim a beaucoup diminué, aucun effet cardiovasculaire n'a été observé, la fragmentation a augmenté et les effets indésirables se sont améliorés cette fois-ci.

Et ce qui était également très important, c'est que nous avons eu l'occasion de tester la qualité de vie à l'aide de questionnaires spécifiques, et il est clair que cette patiente a vu sa qualité de vie s'améliorer. Quelles sont donc les perspectives ? Nous avons entendu parler d'une forme syndromique d'obésité, en particulier du syndrome de Bardet-Biedl. Et nous apprenons grâce à des études fondamentales que certains gènes peuvent en fait réguler le système mélanocortine.

Dans une certaine mesure, les patients atteints du syndrome de Bardet-Biedl peuvent donc être candidats à des essais cliniques visant à tester des molécules agonistes de la mélanocortine. On a également observé une variance excessive dans les gènes régulant la voie leptine-mélanocortine. Il sera donc important d'identifier les patients susceptibles de répondre à ce type de médicaments.

Et juste pour vous montrer une première étude qui a été publiée il y a quelque temps, où dans le syndrome de Bardet-Biedl, il y avait effectivement un effet avec un peu plus de 15% de perte de poids chez les patients atteints du syndrome de Bardet-Biedl. Et il semble qu'en effet, dans le cas du syndrome de Bardet-Biedl, certains patients peuvent être sensibles aux médicaments et d'autres moins sensibles. Cela nous ramène donc à ce que nous avons déjà entendu auparavant.

Nous avons donc entendu dire que cette forme d'obésité génétique peut être diagnostiquée et qu'elle est probablement sous-diagnostiquée. Pour partager notre expérience, je peux vous dire que dans notre pays, la France, nous disposons d'un réseau dédié à la prise en charge de l'obésité sévère, qui compte 37 centres sur le territoire national. Nous avons également un réseau de groupes, appelé FORCE, au sein duquel nous essayons d'harmoniser les prothèses et menons également des recherches cliniques.

Grâce à ces réseaux, nous avons pu diffuser un outil web permettant de diagnostiquer l'obésité génétique. Concrètement, les médecins de ces centres, mais aussi d'autres centres, peuvent utiliser cet outil web et saisir le phénotype clinique du patient. Nous pouvons alors orienter le diagnostic et déterminer où l'aspect génétique peut être dépisté. Je pense que c'est très important ici, au niveau national, mais à l'avenir, il sera probablement essentiel de développer cela au niveau international, car nous avons désormais la possibilité de cibler ce patient et, au moins, de tester cette nouvelle molécule.

Bon, je vais m'arrêter là et remercier bien sûr les différents collègues, en particulier ceux des réseaux cliniques dont j'ai parlé, les différents collègues européens impliqués dans le traitement de ce patient atteint d'obésité génétique. Et mes très proches collègues, Christine Poitou et Béatrice Duber. Christine travaille dans ce centre spécialisé dans la prise en charge de l'obésité, en particulier chez les patients atteints d'obésité génétique, et Béatrice s'occupe des cas pédiatriques. Je vais m'arrêter là, mais je serai ravi de répondre à vos questions sur ce sujet.

Merci. Très bien, merci beaucoup Corrine. Y a-t-il des questions ? Nous en avons reçu une de votre part tout à l'heure, qui portait évidemment sur le niveau de sous-diagnostic et sur la manière dont vous, en tant qu'intervenants, pouvez également atteindre les professionnels de santé.

Il y a un thème récurrent dans ces webinaires en ce moment, qui consiste à atteindre les personnes qui en ont vraiment besoin. Je ne sais pas si vous avez des idées à ce sujet. Je suis d'accord avec vous concernant le sous-diagnostic. Lorsque nous discutons avec ces collègues, ce sont essentiellement des spécialistes qui connaissent ces syndromes, etc.

Et je suis d'accord avec ce qui a été dit précédemment, ce qu'Erika a dit précédemment, je pense que c'est vraiment sous-diagnostiqué. Et si, par exemple, il y a quelques années, nous avons effectué un dépistage des variants du récepteur de la leptine dans une large cohorte. C'était quelque chose, c'était plus de 500 sujets au départ et nous avons réalisé que les patients présentant une mutation du récepteur de la leptine représentaient près de 51 % du groupe.

Et puis, oui, si nous nous concentrons sur une population dont le poids augmente très rapidement dès la naissance et qui souffre, comme nous l'avons entendu, d'hyperphagie, nous allons trouver non seulement des variants dans les gènes, dans les gènes communs, je dirais, dans les gènes LEPR, POMC, PCSK1, MC4, mais probablement aussi dans les gènes régulateurs, et il y en a beaucoup d'autres. Katie, puis-je compléter cette réponse ? Car d'après ce que j'ai compris, la question est également de savoir comment les amener dans nos centres. Et si c'est l'une des questions, nous avons également remarqué qu'il est très important, tout d'abord, de l'intégrer dans les directives et vos déclarations de consensus clinique, etc. Et deuxièmement, de nombreux professionnels de santé travaillant dans le domaine de l'obésité doivent encore être formés et sensibilisés à ce sujet spécifique, au diagnostic de cette maladie.

Et je suis sûr, encore une fois, que c'est la même chose dans notre pays. Lisbeth, moi-même et beaucoup d'autres personnes donnons déjà de nombreuses formations spécifiquement sur ce sujet. Et puis, on remarque que les gens commencent à se recommander. Oui, je suis d'accord.

Je suis d'accord avec vous. Et nous avons d'ailleurs mené l'année dernière une initiative en France, coordonnée par Christine Poitou, dans le cadre de laquelle nous avons publié un rapport génétique spécifique sur la prise en charge de l'obésité, en particulier dans ses formes génétiques. Et oui, ce rapport a ensuite été diffusé par les autorités sanitaires françaises.

Et oui, nous avons réalisé que la formation des médecins était très importante, car ce syndrome était considéré comme extrêmement rare. Et beaucoup de personnes qui ne sont pas spécialistes ne connaissent tout simplement pas ce syndrome. Et maintenant, nous avons la possibilité de bénéficier d'un traitement spécifique.

Cela doit donc stimuler le diagnostic génétique. Oui. Si je peux ajouter quelque chose, je suis tout à fait d'accord avec Corinne et Erica pour dire qu'il faut former davantage les professionnels de santé.

Je pense aussi qu'avec WUMKA, nous avons organisé un webinaire sur toutes sortes de causes sous-jacentes pour les GP européens, car l'obésité génétique en fait partie, mais il existe également des causes endocriniennes, médicamenteuses, hypothalamiques, mais la génétique joue un rôle important. Mais il est également important d'éduquer le grand public. Cela m'aide à remarquer ici aux Pays-Bas, par exemple, que nous avons écrit ensemble un livre intitulé « Fat, the Secret Organ » (La graisse, l'organe secret).

Il est actuellement disponible en 11 langues. Deux des chapitres sont consacrés à des patients atteints d'obésité génétique, car nous avons décrit l'ensemble du système de régulation de l'appétit, qui est également important pour le grand public sous d'autres formes. L'histoire du patient d'Erica, atteint d'un défaut du récepteur MC4 et de leptine, y figure également.

Et ce qui est amusant, c'est que les gens commencent à reconnaître leurs propres histoires ou à en parler à leurs voisins. Ils vont chez leur médecin généraliste, mais celui-ci n'est pas au courant. Mais nous organisons également des webinaires destinés aux médecins généralistes nationaux ou à d'autres spécialistes médicaux, qui permettent de les informer.

Et bien sûr, les directives sont également très importantes dans ce domaine. Mais lorsque les gens s'arment de connaissances, ils commencent à se documenter et à poser des questions. Et cela aide aussi.

Donc, d'une part, les professionnels de santé, mais aussi une large communication. Je pense que cela serait également bénéfique dans tous vos pays d'en parler. Et les influenceurs télévisés montrent également qu'il existe plus de types d'obésité que les gens ne commencent à le reconnaître eux-mêmes.

Il y a beaucoup à faire. Nous avons une autre question dans le chat, posée par Irina. Je ne sais pas quel intervenant souhaite y répondre.

Mais elle demande si, dans une clinique pédiatrique spécialisée en endocrinologie, ils sont confrontés à des nourrissons ayant des problèmes de poids. Est-ce que vous évaluez leur poids ? Ai-je bien compris la question ? Dans une clinique pédiatrique, si vous avez des patients traités pour des troubles endocriniens, souhaitez-vous examiner les troubles liés à l'obésité ? Oui. Il est donc indiqué que dans une clinique pédiatrique spécialisée en endocrinologie, nous pouvons être confrontés à des nourrissons ayant des problèmes de poids.

Est-ce que tu attends jusqu'à ce que les bébés qui ont un poids élevé aient entre 12 et 18 mois pour faire un dépistage génétique, car certains d'entre eux pourraient en quelque sorte s'en sortir, surtout vers 12 semaines ? OK. Ouais. Alors, quand est-ce que tu vas commencer à faire les diagnostics ? Eh bien, ça dépend, bien sûr, surtout du tableau clinique et de son degré de spécificité.

Si la prise de poids est importante et que rien n'y fait, que tout le monde essaie déjà de changer son mode de vie, etc., et que cela ne fonctionne pas, alors nous pouvons déjà intervenir avant l'âge d'un an. Oui, bien sûr, car plus le diagnostic est précoce, plus le traitement est efficace. C'est donc important.

Mais d'un autre côté, je connais aussi des patients qui, au cours de leur première année de vie, ont une courbe de poids catastrophique, et il faut d'abord les soutenir, les encadrer, etc. Et puis, tout à coup, quand ils commencent à marcher, ça s'améliore. Il y en a aussi comme ça, bien sûr, ils sont là aussi.

Oui. Lisbeth a évoqué la stigmatisation qui entoure ce sujet. Comment cela se passe-t-il ? Comment réagissent les patients qui viennent vous consulter avec un enfant aussi jeune ? Comment réagissent-ils généralement à ce type de diagnostic lorsque vous leur faites passer des tests ? J'ai entendu dire que beaucoup d'adultes réagissent de la même manière que d'autres collègues.

Eh bien, vous ne devriez peut-être pas faire de test, car ils se sentent libres de manger beaucoup parce qu'ils ont une maladie. Mais chez les adultes, je constate au moins l'inverse. Je veux dire, l'obésité en soi est bien sûr une maladie, mais l'obésité monogénique est encore plus considérée comme une maladie par leur entourage.

Et ils bénéficient d'un soutien accru. Cela les aide déjà à se sentir mieux mentalement, à être soutenus dans leur mode de vie et à ne pas être exposés à trop de nourriture tout le temps. Je constate donc que les attentes des collègues sont différentes.

Et ce n'est pas que si vous le testez, les gens se sentent libres. Oh, maintenant je peux manger tout ce que je veux. Non, ils comprennent désormais leur corps et savent pourquoi ils doivent travailler beaucoup plus dur et faire beaucoup plus d'efforts pour perdre du poids que n'importe quelle autre personne.

Je ne sais donc pas si c'est la même chose pour l'endocrinologue pédiatrique en vert. J'ai souvent des patients qui se mettent à pleurer lorsqu'ils entendent le diagnostic. Ils ont vécu une période terrible avant cela.

Et maintenant, enfin, ils comprennent ce qui leur arrive. Je trouve cela souvent très émouvant. Et puis, comme on ne peut pas dire « oh, j'ai cette maladie ».

Je n'ai plus besoin de faire quoi que ce soit. Non, nous disons toujours qu'il faut travailler dix fois plus dur que les autres. Et et et si cela et puis mais maintenant, il existe un soutien plus spécifique et une pharmacothérapie.

C'est donc très important pour eux. Oui, si je peux me permettre. Oui, je suis d'accord avec vous.

D'après mon expérience, la plupart des patients diagnostiqués ont ressenti un soulagement. Et en réalité, je vois principalement des adultes. Mais il faut garder à l'esprit que certaines personnes ont été diagnostiquées après l'âge de 40 ans.

Et cela a été un véritable soulagement d'apprendre qu'il existe un facteur biologique qui explique cela. Et c'est encore plus vrai, comme vous l'avez dit toutes les deux, Elizabeth et Erika, si nous disposons désormais de nouvelles possibilités de traitement. Je veux dire, nous savons que ces nouvelles possibilités de traitement ne résolvent évidemment pas tous les problèmes et que, dans la prise en charge, nous devons bien sûr continuer à agir sur le mode de vie, les aspects psychologiques, nous avons parlé de la stigmatisation. Je veux dire, ces enfants souffrent à l'école et à cause de la stigmatisation, et même dans le secteur médical, c'est difficile pour eux. Il s'agit donc d'une approche vraiment multiforme pour traiter ce patient.

Oui, et je suis tout à fait d'accord, car nous devons également réaliser que même chez une personne souffrant d'obésité génétique, d'autres facteurs peuvent contribuer à l'obésité. Ainsi, comme dans le cas que j'ai présenté avec le syndrome de délétion 16P, bien qu'il souffrait de psychose, il prenait beaucoup plus de poids lorsqu'il prenait des médicaments antipsychotiques. Il était autiste et n'était pas très à l'aise dans un environnement social et pour faire de l'exercice.

Il existe tellement d'autres causes en plus de leur vulnérabilité génétique. Et c'est aussi ce que nous faisons toujours. Nous affirmons donc désormais que nous examinons les patients obèses sous tous les angles et avons même créé un outil que nous utilisons à l'échelle nationale dans notre outil numérique de prise en charge de l'obésité afin de détecter toutes ces causes.

Est-ce lié au mode de vie, aux médicaments, aux hormones, ou y a-t-il des symptômes alarmants qui laissent penser à une obésité génétique ? Souvent, c'est un ensemble de facteurs, une combinaison. Et cette combinaison peut aussi aider à lutter contre la stigmatisation, car les médicaments antipsychotiques, par exemple, ont également un effet sur la perte de poids. Je suis donc tout à fait d'accord avec ce que Corinne vient de dire.

J'imagine que le fait pour le patient d'obtenir cette information l'aide à comprendre. Et cette compréhension facilite l'acceptation, puis l'établissement d'un parcours clinique pour l'avenir. Je me demande si vous avez des patients qui viennent à la clinique et qui croient eux-mêmes qu'il y a quelque chose dans leur génétique, et peut-être que les tests prouvent que ce n'est pas ainsi qu'ils réagissent à cette nouvelle.

Nous savons bien sûr que cela dépend de nombreux facteurs, mais je serais intéressé de savoir si vous avez eu des cas où les résultats devaient être positifs et ne l'ont finalement pas été, et comment cela s'est passé. Oui, je peux commencer. Il s'agit du dépistage génétique.

Alors, que faire ? Quel panel de gènes choisir ? Quel coût ? Le patient sera-t-il remboursé ? Cela a soulevé de nombreuses questions. Ce que je peux dire, c'est que dans notre centre, par exemple, nous sommes restés pendant de nombreuses années cantonnés à certains gènes, principalement les gènes principaux, comme le récepteur de la leptine, le PCSK1 et le MC4. Mais aujourd'hui, grâce aux nouvelles avancées technologiques et à la possibilité de dépister davantage de gènes, les choses changent.

Donc peut-être, je veux dire, certains patients. Donc, un aspect de la discussion est que, d'accord, nous n'avons pas trouvé de variant dans ces gènes, mais il peut y en avoir d'autres. Et surtout si les antécédents cliniques sont là et, comme cela a été dit précédemment, les antécédents d'obésité dans les familles sont également très importants.

Nous pourrions envisager d'aller plus loin dans le dépistage génétique. Et au final, nous ne trouverons peut-être pas de variance, mais nous pourrons expliquer que cela pourrait être génétique. Mais avec nos connaissances actuelles, nous ne savons pas.

Mais je pense que, comme cela a été dit précédemment à propos des différentes options thérapeutiques pharmacologiques, il pourrait être important à l'avenir de disposer d'une gamme de médicaments à tester. Et nous devons trouver, vous savez, c'est vraiment cela la précision dans ce domaine. Oui.

Et peut-être aussi les attentes préalables. Je le reconnais. C'est très souvent le cas : on a de forts soupçons, mais on ne trouve pas la mutation génétique exacte.

Mais tout de même, si un patient très suspect présente tous les symptômes alarmants, une obésité précoce, de l'autisme, de l'hyperphagie, et qu'il est le seul cas dans sa famille, c'est un cas très typique. Je continue à parler de tableau clinique d'obésité génétique. Et parfois, il est même possible de demander le remboursement d'un traitement pharmacologique pour ce tableau clinique rare.

Comme nous le faisons également pour la lipodystrophie, par exemple. Souvent, nous ne disposons pas du gène, mais vous présentez tout de même le phénotype clinique de la lipodystrophie. Et en même temps, je pense que si vous vous trouvez parfois dans une zone grise, cela devient difficile.

Et nous savons également que ce n'est pas toujours monogénique. Il s'agit parfois d'une combinaison, nous le savons, d'obésité très polygénique. Certaines formes, si vous présentez une forte combinaison d'obésité polygénique, peuvent présenter le même tableau que l'obésité monogénique.

Il y a de nouvelles perspectives, de nouveaux développements à ce sujet. L'épigénétique peut également entrer en jeu. Parfois, nos techniques ne permettent pas de la détecter, mais cela ne signifie pas nécessairement qu'il ne s'agit pas d'une obésité génétique.

Il peut toujours s'agir d'une obésité génétique. Il faut donc établir un diagnostic clinique et parfois, trois ans plus tard, nous avons le diagnostic. La gestion des attentes, c'est ce que j'ai appris de ces trajectoires, ne pas créer de déception, mais ne faire que des diagnostics appropriés si vous avez un véritable soupçon.

Y a-t-il d'autres commentaires de la part des intervenants ou d'autres questions avant de clore cette après-midi ? Je ne vois rien dans le chat pour le moment. Excusez-moi. Dois-je répondre à cette question ? Je vais interpréter ce silence comme un « non ».

Je tiens donc à remercier encore une fois Corinne, Elizabeth et Erica pour leurs excellentes présentations. La session a été enregistrée et je la partagerai sur SharePoint et via l'adresse e-mail que vous avez indiquée lors de votre inscription, dans le courant de la semaine. Les intervenantes m'ont également remis quelques publications qui pourraient vous intéresser.

Je vais donc les joindre à l'e-mail également. Oui, je pense que nous allons simplement dire merci beaucoup. Et le prochain webinaire aura lieu le 31 mai, et nous nous pencherons sur la régulation de l'équilibre énergétique et du poids corporel.

Et le Dr Giles Yeo est l'un des conférenciers confirmés pour cet événement. Je suis donc certain que ce sera très intéressant. Bonsoir à tous.

Et merci beaucoup pour votre temps. Oui, merci.