Prédiction polygénique de l'obésité tout au long de la vie

Points clés à retenir

Prédiction polygénique et biologie de l'obésité
L'obésité est de plus en plus considérée comme une maladie du cerveau, où les différences génétiques influencent la faim, la satiété et les réponses de récompense à la nourriture. Plutôt que d'agir par le biais du tissu adipeux, de nombreux gènes associés à l'obésité régulent la consommation hédonique de nourriture et l'équilibre énergétique par le biais de voies neuronales centrales.

Architecture génétique de l'adiposité
Des études d'association pangénomique (GWAS) ont identifié plus de 9 000 variantes génétiques associées à l'adiposité. Un score polygénique complet basé sur 5,6 millions de variantes permet de déterminer la prédisposition génétique cumulative à l'obésité. Alors que l'héritabilité reflète les variations au niveau de la population, les scores polygéniques quantifient le risque au niveau individuel.

Performance prédictive
Chez les personnes d'ascendance européenne, les scores polygéniques actuels expliquent jusqu'à 17,51 % de la variance de l'IMC, ce qui représente une avancée majeure dans la compréhension de la contribution génétique à l'obésité. Cependant, ce score reflète une probabilité et non une fatalité ; les facteurs environnementaux et comportementaux restent des modificateurs puissants du risque génétique.

Aperçu physiopathologique
Ces résultats confirment que l'obésité n'est pas uniquement liée à la volonté ou au mode de vie, mais aussi à des mécanismes biologiques qui influencent le contrôle de l'appétit et le traitement des récompenses. Comprendre ces mécanismes peut aider à recadrer l'obésité comme une maladie chronique et neurobiologique et favoriser des stratégies de prévention et de traitement plus personnalisées.

Orientations futures et prochaines étapes

• Intégrer les scores polygéniques dans l'évaluation des risques d'obésité et les programmes de prévention précoce
• Étudier comment le risque polygénique interagit avec les interventions environnementales, comportementales et pharmacologiques.
• Étendre les études à divers groupes ancestraux afin d'améliorer la généralisation et l'équité des outils de prédiction.
• Stratégies de communication avancées visant à faire comprendre que le risque génétique n'est pas synonyme d'inévitabilité, afin de réduire la stigmatisation et de favoriser des soins centrés sur la personne.
• Renforcer la collaboration interdisciplinaire afin de traduire les connaissances génétiques en applications pratiques dans les domaines clinique et de la santé publique.

Les résumés sont générés par l'IA à partir des transcriptions des réunions.

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Intervenant 1
00 h 00 – 01 h 16
Bonjour à tous. Bienvenue à l'événement eLearning Hub du réseau EASO Early Career Network de ce mois-ci et merci de votre participation. Aujourd'hui, nous accueillons le professeur Ruth Luce qui animera une session passionnante sur la prédiction polygénique de l'obésité tout au long de la vie. La fondation Nervo Nordisk a apporté son soutien à l'EASO pour ces activités de développement, notamment cette série de webinaires, et nous lui en sommes très reconnaissants. Je m'appelle Matt Harris. Je suis chercheur clinique et membre du conseil d'administration du réseau Early Career Network. Je suis également accompagné de Beatrice Farina, également membre du conseil d'administration, qui se présentera dans un instant. Le webinaire d'aujourd'hui sera enregistré et sera disponible par la suite, tout comme les autres événements en ligne du centre de formation en ligne. Si vous ne l'avez pas encore fait, pensez à rejoindre l'ECN, qui est gratuit et propose d'excellents webinaires. Ce webinaire se déroulera dans une ambiance informelle. N'hésitez pas à utiliser la fonction Q&A pour poser vos questions au professeur Luce tout au long de la session. Vous aurez également la possibilité de poser vos questions à la fin et de remplir le formulaire de commentaires. Vos commentaires sont très précieux et nous aident à améliorer les futurs webinaires. Je cède maintenant la parole à Beatriz, qui va nous présenter les dernières opportunités offertes par l'EASO Early Career Network.

Intervenant 2
01:18 – 04:57
Bonjour à tous, comme Matthew m'a très gentiment présentée, je m'appelle Beatriz Farinha, je suis doctorante espagnole et membre du conseil d'administration du réseau Early Career Network, Alvarezo. Je suis ici pour partager quelques informations et opportunités avec tous les membres de l'ECN. Tout d'abord, nous avons plusieurs opportunités passionnantes à vous proposer. Un lien sera ajouté dans le chat afin que vous puissiez les consulter plus en détail. Le conseil d'administration de l'ECN est ravi d'accueillir tous les membres de l'ECN qui participeront à notre master class sur les sujets d'actualité liés à l'obésité, qui se tiendra au Portugal la semaine prochaine, en novembre. À tous ceux qui se rendront à Caxcais, passez un excellent séjour, c'est une ville très agréable, profitez du beau temps et j'espère qu'il ne pleuvra pas, mais au moins il fera chaud. Si vous n'avez pas encore eu l'occasion de participer à l'un de ces événements, nous vous encourageons vivement à vous inscrire à l'avenir. C'est une expérience très enrichissante en termes d'apprentissage et de réseautage, alors n'hésitez pas. Ensuite, comme nous l'avons annoncé lors du dernier webinaire, les soumissions de résumés pour le Congrès européen sur l'obésité sont déjà ouvertes jusqu'au 11 janvier 2026. L'ECHO 2026 se tiendra à Istanbul, en Turquie, du 12 au 15 mai. Nous sommes très heureux de vous y voir tous. Le prix ECN de la meilleure thèse est également ouvert aux candidatures. Si vous êtes sur le point de terminer votre thèse ou si vous l'avez récemment terminée, pensez à postuler avant le 11 janvier. Les trois meilleurs candidats seront invités à présenter leurs travaux lors d'une session dédiée à l'ECHO 2026 à Istanbul. Le lauréat recevra également un prix en espèces de 500 euros, ce qui est également très intéressant. Nous sommes également heureux de vous annoncer que nous allons poursuivre notre collaboration avec la Fondation Novo Nordiski pour le prix, avec les nouveaux prix pour les chercheurs jusqu'en 2030. Ce prix couvre quatre catégories : la science fondamentale, la recherche clinique, l'obésité infantile et la santé publique, chacune étant assortie d'une bourse de recherche. Tous les lauréats seront également soutenus pour assister et prendre la parole lors de la session spéciale de remise des prix à l'ECHO 2026 à Istanbul. Pour plus d'informations sur les activités de l'ECN, nous avons également la rubrique « ECN spotlight », qui met en avant les membres de l'ECN et leurs recherches. Elle est partagée sur tous les sites web et réseaux sociaux de l'EASO. Vous avez donc de bonnes chances de découvrir d'autres chercheurs en début de carrière ou des personnes qui travaillent sur l'obésité dans ce type de rubrique. Nous aimerions également présenter vos travaux. N'hésitez pas à nous contacter si vous le souhaitez. Et si vous connaissez quelqu'un qui pourrait être intéressé. Enfin, nous avons également un groupe WhatsApp ECN pour des mises à jour rapides, le partage de ressources et la mise en relation avec d'autres membres à travers l'Europe. Nous serions ravis que vous nous rejoigniez. Merci beaucoup à tous pour votre attention et nous espérons vous voir nombreux lors de nos prochains événements. Je passe maintenant la parole à Matt.

Intervenant 1
04:58 – 05:16
C'est formidable. Merci, Beatrice. Il y a énormément d'opportunités très intéressantes. Sans plus attendre, j'ai le plaisir de vous présenter notre conférencière, le professeur Ruth Loos, vice-directrice exécutive et chef de groupe au Centre de recherche fondamentale sur le métabolisme de la Fondation Novo Nordisk à l'Université de Copenhague. Merci beaucoup.

Intervenant 3
05:18 – 53:02
Merci beaucoup de m'accueillir. Je vais d'abord vous montrer mes diapositives. Bon, je pense que ça devrait fonctionner. Sinon, faites-moi signe. Je m'appelle Ruud Loos, et je suis très heureux d'être ici et de pouvoir vous présenter nos derniers travaux. Je vais me concentrer sur l'article que nous avons récemment publié dans Nature Medicine, ainsi que sur un autre article également publié dans Nature Medicine. Le titre de mon exposé est ’ Polygenic Prediction of Obesity Across the Life Force “ (Prédiction polygénique de l'obésité tout au long de la vie). Voici mes déclarations. Celles-ci ont une incidence sur mes recherches. À titre de brève introduction, je suis généticien, épidémiologiste génétique et j'étudie les causes de l'obésité. Mais bien sûr, l'obésité n'est pas uniquement une question de génétique. Je pense également que l'environnement, et plus particulièrement son évolution, est un facteur majeur de l'épidémie à laquelle nous sommes actuellement confrontés. Au cours des 40 à 50 dernières années, la prévalence de l'obésité a doublé à l'échelle mondiale. Cela est sans aucun doute dû à l'évolution de l'environnement. Mais comme je l'ai dit, l'environnement n'est pas le seul facteur en cause. Ce sont surtout les personnes génétiquement prédisposées qui prennent le plus de poids dans cet environnement obésogène. Nous savons, grâce à des études sur des jumeaux, des familles et même des enfants adoptés, que l'héritabilité de l'obésité est d'environ 40 à 70 %. Cela signifie que parmi toutes les variations que nous observons, par exemple dans l'indice de masse corporelle, 40 à 70 % de ces variations sont dues au fait que nous sommes génétiquement différents, et 30 à 60 % de ces variations sont dues au fait que nous avons des modes de vie différents et vivons dans des environnements différents. C'est assez élevé. On pourrait résumer cela comme 50-50, 50 % de génétique, 50 % d'environnement. Et l'obésité est très similaire à d'autres maladies complexes, telles que le diabète de type 2 ou les maladies coronariennes, qui ont toutes une héritabilité comprise entre 40 et 70 %. Ce qui différencie l'obésité des autres maladies, c'est qu'il s'agit de plus en plus d'une maladie précoce. Contrairement au diabète de type 2, on observe déjà des cas d'obésité à un très jeune âge et souvent, les enfants obèses deviennent des adultes obèses, les adolescents obèses deviennent des adultes obèses. Les adultes obèses auront ensuite des enfants obèses, ce qui crée un cercle vicieux. C'est différent des maladies telles que les maladies coronariennes et le diabète de type 2. De plus, plusieurs organes sont impliqués dans l'obésité. D'un côté, du côté de l'étiologie, des causes de l'obésité, mais aussi des conséquences. Les personnes obèses présentent de multiples comorbidités touchant plusieurs tissus et organes. Il s'agit en fait d'une maladie complexe courante qui est influencée par l'environnement et la génétique. Mon exposé portera sur la génétique et plus précisément sur la manière dont nous pouvons estimer la susceptibilité génétique d'une personne à l'obésité. En ce qui concerne la génétique, nous avons utilisé des études d'association pangénomique pour identifier les variantes génétiques associées à l'indice de masse corporelle, à l'obésité, au pourcentage de graisse corporelle, etc. Les premières découvertes ont été faites en 2007. Vous connaissez peut-être le premier gène jamais découvert. Il s'agit du gène FTO. Il reste à ce jour le symbole de la génétique de l'obésité. Si vous êtes porteur d'une variante à risque du gène FTO, votre poids sera supérieur d'environ un kilogramme à celui d'une personne qui n'est porteuse d'aucune de ces variantes à risque. Si vous êtes porteur de deux variantes à risque, ce qui signifie concrètement que vous avez hérité d'une variante à risque de votre père et d'une autre de votre mère, votre poids sera supérieur de deux kilogrammes. En fait, je peux vous dire que 64% des personnes présentes à cette conférence téléphonique sont probablement porteuses d'une variante à risque, et que 16% sont porteuses de deux variantes à risque. C'est donc assez courant. Pour découvrir ce locus FTO, nous avons besoin d'environ 5 400 individus, ce qui n'est pas beaucoup. Au fil des ans, nous avons augmenté la taille de l'échantillon de ces études génétiques grâce à des méta-analyses. En augmentant la taille de l'échantillon, nous augmentons la puissance statistique et nous identifions de plus en plus de variants génétiques. Nous nous sommes principalement concentrés sur l'indice de masse corporelle, mais comme il est couramment disponible, il est facile à évaluer dans les cohortes. Cela nous a donné la plus grande puissance statistique, mais des variants ont également été identifiés en premier lieu pour d'autres éléments tels que le pourcentage de graisse corporelle. Nous utilisons ces variantes génétiques à deux fins. D'une part, nous les utilisons pour mieux comprendre la biologie, car les variantes se trouvent à proximité des gènes et ces gènes codent pour des protéines, des récepteurs, des hormones, etc. Cela nous en apprend davantage sur la biologie qui sous-tend la prise de poids ou la régulation du poids corporel. D'autre part, nous pouvons désormais utiliser ces variantes génétiques pour, par exemple, faire des prédictions génétiques. Aujourd'hui, je vais principalement parler de la prédiction génétique, mais permettez-moi de résumer brièvement, pour être complet, ce que nous avons appris en termes de biologie. Vous voyez ici sur les diapositives que nous avons identifié plus de 1 700 variantes génétiques associées à l'indice de masse corporelle ou à certains phénotypes connexes. Nous avons constaté que les gènes situés à proximité des variantes génétiques, et je reviendrai sur la variante génétique, j'expliquerai un peu plus tard ce que c'est. Mais les gènes situés à proximité d'une variante génétique associée à l'indice de masse corporelle sont principalement enrichis dans le cerveau par rapport aux gènes qui ne sont pas situés à proximité d'une variante génétique associée à l'indice de masse corporelle. Voici un graphique intéressant datant de 2015, il y a déjà 10 ans, mais qui montre clairement que l'analyse de l'enrichissement tissulaire et l'analyse de l'expression génétique indiquent que les gènes situés à proximité de ces variantes associées à l'IMC semblent agir sur le système nerveux central, influençant probablement la faim, la satiété et la récompense. Une cause majeure de l'obésité est donc en effet que certaines personnes ont tout simplement plus faim tout le temps, ou que certaines personnes se sentent moins rassasiées tout le temps, ou que certaines personnes ont simplement envie de manger pour se récompenser. Nous savons donc, grâce à la génétique, que l'obésité est en réalité une maladie du cerveau, ce qui surprend souvent les gens. En effet, lorsque je parle de la génétique de l'obésité, les gens pensent souvent qu'il s'agit de gènes qui agissent dans le tissu adipeux. Mais non, il s'agit plutôt du moteur ou du cerveau qui pilote les aspects hédoniques de la prise alimentaire. Mais cela reste assez général, c'est la biologie. Ce que nous devons vraiment faire, c'est traduire chacune de ces variantes en gènes réels, car dans cette analyse, nous ne recherchons pas les gènes spécifiques, nous regroupons simplement tous les gènes d'un locus. Il faut beaucoup de travail pour identifier le gène causal dans chaque locus génétique. Prenons ici le locus FTO. Nous avons ici ce que nous appelons un graphique de zoom sur le locus. Il s'agit d'un fragment du chromosome 16. Le FTO se trouve ici et vous voyez que toutes ces variantes génétiques sont fortement associées à l'indice de masse corporelle, 10 à la puissance moins 60. Pendant longtemps, les gens ont cru que le FTO était le gène causal. Mais après de nombreuses analyses, les chercheurs ont commencé à se rendre compte que ce n'était en fait pas le FTO, mais les gènes situés à proximité du FTO. En fait, il y a quelques années, en 2021, Marcelo Nobrega et Melina Klausen ont publié un article. Il s'agit d'un groupe, de deux groupes, l'un du Broad Institute et l'autre de Chicago, qui ont rédigé une sorte d'article de synthèse dans lequel ils ont montré que, d'accord, voici la variante du FTO située dans cette zone. Et au sein des neurones, il semble que cet emplacement communique avec les gènes de cette zone, IRX3 et IRX5. De même, dans les préadipocytes, il semble que le FTO communique avec IRX3 et IRX5. La conclusion était donc que ce n'est pas le FTO qui est le gène causal, mais les gènes en aval du FTO. Mais il leur a fallu plus de 10 ans pour le découvrir. Et ce n'est qu'un seul locus. L'un des grands défis dans notre domaine consiste donc à traduire ces 1 700 loci en identification des gènes causaux. C'est un travail en cours, mais ce n'est pas ce dont je vais vous parler aujourd'hui. Aujourd'hui, je voudrais vous parler de l'utilisation de ces variantes génétiques pour évaluer la prédisposition génétique des personnes. En fait, je voudrais vous parler d'une analyse plus récente que nous menons actuellement et qui n'a pas encore été publiée. Il s'agit d'une méta-analyse réalisée par le Giant Consortium. Je ne l'ai peut-être pas mentionné auparavant, mais le Giant Consortium a mené bon nombre de ces méta-analyses. Leur dernière méta-analyseanalyse combine les données de 2,1 millions d'individus, en collaboration avec 23andMe qui a partagé les données de 3,5 millions d'individus. Nous avons donc maintenant 5,6 millions d'individus dans une grande méta-analyse. Et nous passons maintenant de 1 700 variantes à plus de 9 000 variantes associées à l'indice de masse corporelle. Et comme je viens de le mentionner, nous devons traduire toutes ces variantes identifiées en gènes significatifs, ce qui représente un véritable défi. Et cet article, ce que nous appelons l'article sur la découverte des gènes, n'a pas encore été publié. Nous y travaillons, nous sommes en train de le finaliser, mais il est vraiment difficile de rédiger un article vraiment intéressant, cohérent et pertinent. En fait, le graphique de Manhattan, qui résume ces variantes génétiques, ressemble à ceci. Voici donc notre génome, du chromosome 1 au chromosome 22. Chaque point représente une variance génétique associée à l'indice de masse corporelle. Vous voyez que l'échelle va jusqu'à 300, mais en réalité, elle va bien plus haut. Et le niveau de signification est de 10 à moins huit, soit quelque chose comme 10 à moins neuf, qui se situe quelque part ici, en bas. On peut donc dire que pratiquement toutes les variantes sont associées à l'indice de masse corporelle. Il est donc très difficile de traduire la variante en fonction, mais il est formidable d'utiliser ces variantes pour évaluer la susceptibilité génétique d'une personne en créant un score polygénique. Ce sont des données très solides et très puissantes. C'est donc ce dont je vais vous parler aujourd'hui. Et avant de vous expliquer ce qu'est un score génétique, je voudrais vous dire ce qu'est une association génétique. Tout d'abord, qu'est-ce qu'une variante génétique ? Cela nous ramène peut-être à certains cours de biologie suivis à l'université. Prenons une personne dont le génome est composé de 3 milliards de paires de bases, et il n'existe que quatre types de paires de bases. Il y a A, C, G et T, et c'est à peu près tout. Au sein d'un gène, ces paires de bases par trois, un triplet de paires de bases, codent pour un acide aminé. Par exemple, GGC code pour la glycine, GCC code pour l'alanine, et ainsi de suite. Et puis une série d'acides aminés code pour une protéine. Or, une chaîne de notre ADN vient de notre mère et l'autre de notre père. Et si vous comparez plusieurs personnes, prenez ces cinq personnes, vous constatez alors une similitude remarquable. En fait, seulement 0,51 TP3T de mon génome diffère du vôtre, mais cela me rend très différent, même si la plupart de nos génomes sont très similaires. Mais si vous regardez de plus près ici, vous constatez qu'il existe effectivement certaines variations. Regardez ici. Certaines personnes sont homozygotes TT, donc j'ai le T ici, et d'autres ont un A au même endroit. Vous pourriez dire qu'il s'agit simplement d'une variante génétique qui n'a pas vraiment d'importance, mais cela pourrait avoir de l'importance. Par exemple, dans ce cas, le TCC code pour la sérine, mais l'ACC code pour la thréonine. Et cela pourrait modifier complètement la protéine. Et peut-être que c'est un récepteur qui, tout à coup, fonctionne mieux ou moins bien. Mais c'est le type de variantes génétiques que nous étudions dans les études d'association pangénomiques. Et bien sûr, nous n'étudions pas cinq individus, nous étudions des milliers d'individus. Comme vous l'avez vu, nous étudions 5 millions d'individus. Et bien sûr, nous n'étudions pas qu'une seule variante génétique. En fait, nous étudions des millions de variantes génétiques de nos jours. Ce que nous faisons, en fait, pour chaque variante, c'est que nous regroupons la population en trois groupes. Les homozygotes TT dans ce cas, les hétérozygotes AT et les homozygotes AA. Donc, si nous prenons cela ici, ce que nous faisons ensuite, c'est simplement aligner l'indice de masse corporelle de ces personnes et calculer leur IMC par groupe. Et ceci, bien sûr, n'est qu'un exemple. Nous testons si les variantes génétiques sont associées à l'indice de masse corporelle. Et ici, vous pouvez voir qu'il existe une belle relation entre le nombre d'allèles A qu'un individu porte et son IMC. Nous effectuons donc simplement une régression linéaire, en supposant qu'il existe un effet additif de chaque allèle A. Nous effectuons ce type d'associations des millions de fois. Et comme nous le faisons tellement souvent, le niveau de signification est très strict, mais c'est vraiment le cœur de l'étude GWAS. Ce n'est pas plus compliqué que cela. La complication survient lorsque nous commençons à l'interpréter. Mais maintenant, nous pouvons commencer à établir des scores génétiques. Je vous rappelle que je vais parler du score génétique que nous avons établi à partir des 5,6 millions de GEO. Pour établir un score génétique, prenons l'exemple de ces six individus et prenons la variante 1. Les individus peuvent obtenir un score de 0, 1 ou 2, pas plus. Cela signifie que les individus peuvent être porteurs de cette variante donnée et que cette variante est un indice socialement polymérisé, c'est pourquoi ils font partie d'un score. Ils peuvent ne porter aucune variante à risque, ils peuvent porter une variante à risque, ce qui signifie qu'ils ont hérité de cette variante de leur mère ou de leur père, et cet individu a hérité de deux variantes à risque de ses deux parents. Nous examinons cela pour toutes les variantes associées à l'indice de masse corporelle. Comme je l'ai mentionné, nous en avons plus de 9 000. Dans ce cas, nous combinerions 9 000 individus. En fait, même plus, mais c'est un détail que je vous épargnerai. Mais le principe général est que nous commencerons à compter le nombre de variantes à risque associées à l'IMC qu'un individu porte. Maintenant, une variante supplémentaire. Au final, nous obtenons un score en additionnant simplement le nombre de variantes à risque qu'un individu porte. Une nuance supplémentaire est que nous ne nous contentons pas de les additionner, nous tenons compte de la force de l'association de chaque variante avec l'indice de masse corporelle. Par exemple, si la variante 1 a une association très forte avec l'indice de masse corporelle, elle aura beaucoup plus de poids dans le score. Si la variante 3 a un effet très faible, elle aura moins de poids dans le score. Un tel score peut en fait vous indiquer, au niveau individuel, la susceptibilité des personnes. Cela contraste avec l'héritabilité, qui se situe au niveau de la population, alors que les scores polygéniques se situent au niveau individuel. Ainsi, chaque individu peut se voir attribuer un score spécifique. Lorsque l'on examine le niveau de la population, les scores génétiques sont bien répartis. La plupart d'entre nous auront une susceptibilité génétique moyenne. Très peu d'entre nous auront une susceptibilité génétique très élevée et très peu auront une susceptibilité génétique très faible. Comment pouvons-nous utiliser ces scores génétiques ? Nous pouvons utiliser ces scores au niveau de la population générale pour évaluer dans quelle mesure la génétique contribue à l'indice de masse corporelle d'une manière plus tangible, je dirais. Ici, nous ne parlons pas d'héritabilité, mais de variance expliquée. Par exemple, ici, vous voyez le score, et je suggère que nous nous concentrions uniquement sur les points bleus. Le score que nous venons de développer dans notre nouvel article basé sur cinq millions d'individus explique 17 % de la variation de l'indice de masse corporelle. Il est important de s'en souvenir. Avec le score génétique, nous n'expliquons pas tout à 100 %. En fait, nous n'expliquons pas non plus tout de l'héritabilité. Rappelez-vous que l'héritabilité est d'environ 50%. Non, nous avons expliqué 17%. Il y a donc encore une mise en garde, mais nous pensons que 17% est déjà un très bon résultat. Je reviendrai sur la comparaison avec d'autres scores dans la diapositive suivante. Mais ici, si nous examinons maintenant les autres ascendances, le score est le meilleur parmi les ascendances européennes. L'Asie centrale et du Sud obtient de très bons résultats. Les Américains métissés obtiennent également de très bons résultats. Dans l'ensemble, les résultats sont donc assez bons pour les autres ascendances, mais jamais aussi bons que pour les ascendances européennes, et ils ne sont vraiment pas bons pour les populations d'ascendance africaine. Et c'est en fait ce que nous observons dans la génétique de l'obésité, dans les scores polygéniques de l'obésité, mais nous le constatons également pour de nombreux autres scores génétiques. Cela s'explique en partie par le fait que les échantillons et la taille des échantillons de nos études sont principalement d'ascendance européenne et beaucoup moins africaine, mais ce n'est pas la seule raison. Le génome africain est beaucoup plus granulaire, ce qui le rend très différent du génome européen en particulier pour vraiment saisir toutes les variations. Si nous comparons maintenant ce score avec le score le plus récent et le plus couramment utilisé, que nous appelons le score CARA, nous constatons également que nos performances sont bien meilleures. Vous voyez ici en bleu le nouveau score, qui explique 17,6 %, alors que l'ancien score est inférieur à 10 %. Nous avons presque doublé la variance expliquée par rapport au score précédent. Nous sommes vraiment satisfaits que, même dans l'ensemble, le nouveau score que nous avons élaboré à partir de ces cinq millions d'individus nous ait vraiment donné plus de puissance et plus de précision pour évaluer la susceptibilité des personnes. Si nous regardons maintenant la distribution, et ce graphique n'est pas très facile à lire, mais ici, en bas, nous avons les personnes, ce n'est pas tout à fait les personnes, nous avons une échelle qui va de 0 %, le score le plus bas ici, à droite, jusqu'au score le plus élevé. Ce sont donc les personnes les plus susceptibles et ce sont les personnes au moins génétiquement susceptibles. Et puis ici, cela diminue, mais ici, cela vous indique le pourcentage de personnes souffrant d'obésité, pardon, le pourcentage de personnes souffrant d'obésité. Donc, si nous regardons ici, c'est ici, sur le côté droit, ce sont les personnes qui se trouvent dans le centile supérieur du score. Et vous voyez que 70% des personnes dans ce centile supérieur du score, 70% souffrent d'obésité. Oui, et c'est en fait remarquable. Tout d'abord, c'est remarquablement élevé, mais en même temps, il est également remarquable que 30%, qui ont un score génétique élevé, ne soient pas obèses. Peut-être sont-ils en surpoids, peut-être ont-ils même un poids normal, mais cela vous montre également que le score génétique n'est pas une fatalité. D'un autre côté, il est intéressant de noter que dans le centile le plus bas, personne n'est obèse. Et ici, en bleu, nous avons le score le plus récent, donc nous avons des extrêmes des deux côtés, alors que dans l'ancien score, dans les centiles supérieurs, environ 55% étaient obèses. Encore une fois, cela montre que le nouveau score permet vraiment de mieux identifier les personnes obèses. Maintenant, pouvons-nous utiliser ce score génétique pour prédire l'obésité à l'avenir ? Je vais vous expliquer brièvement comment nous procédons à cette prédiction. Prenons un score génétique, que nous pouvons considérer comme un test génétique. Avec ce test, plus le score est élevé, plus nous avons d'allèles à risque, plus le risque d'obésité est élevé. À l'inverse, moins vous avez d'allèles à risque, moins le risque est élevé. Idéalement, ces deux distributions ne se chevauchent pas, ce qui signifie que si vous avez beaucoup d'allèles à risque, si votre score de risque est vraiment élevé, alors vous êtes obèse, et si vous êtes dans la partie basse, alors vous n'êtes pas obèse. Ce serait parfait. Dans ce cas, l'aire sous la courbe ROC (receiver operator curve) ou la statistique C serait égale à un. Une prédiction parfaite. Une mauvaise prédiction se produit lorsque le score ne différencie pas ces deux distributions, qui se superposent. C'est presque aussi efficace que de lancer une pièce. Dans ce cas, l'aire sous la courbe ROC est de 0,5. La prédiction se situera entre 0,5 et 1. La plupart du temps, nous avons un score génétique qui différencie ces distributions, mais pas complètement. Permettez-moi de vous présenter les données réelles. N'oubliez pas que la capacité prédictive dans ce cas varie entre 0,5 et 1, 1 étant parfait et 0,5 équivalant à un tirage au sort. Je vous montre ici la capacité prédictive du nouveau score par rapport à l'ancien, le score Kera par rapport au dernier article. Vous voyez alors que pour prédire l'obésité courante, avec un IMC supérieur à 30, nous nous en sortons bien, mais 0,73 n'est pas cliniquement utile, désolé. Ce n'est pas utile sur le plan clinique, mais c'est nettement mieux qu'avant et nettement mieux que de lancer une pièce. Pour l'obésité plus grave, si nous voulons prédire les formes plus graves d'obésité, comme un IMC supérieur à 35, alors ce n'est pas mal, c'est comme 0,79. Et pour les formes encore plus graves, nous faisons même mieux. Le nouveau score semble donc particulièrement bon ou s'améliorer pour prédire les formes graves d'obésité. Et on peut imaginer que ces formes d'obésité sont en fait encore plus génétiques que les formes plus courantes d'obésité, où l'environnement peut jouer un rôle plus important. Voici donc un aperçu des données que nous avons présentées dans l'article. Voici le tableau complet. Je vous ai montré ces résultats de la UK Biobank prédisant l'obésité de classe 1, l'obésité de classe 2 et l'obésité de classe 3. Voici les résultats dans les deux colonnes ici. Mais vous voyez également les résultats de Biome et du programme MVP Million Veterans. C'est un peu plus nuancé. Je vous ai montré les meilleurs résultats. Nous obtenons de très bons résultats dans la population d'ascendance européenne de la population Biome, qui est une population hospitalière à New York, mais peut-être pas aussi bons dans la population d'un million de vétérans. Le score obtenu dépend donc de la population testée, mais en général, il s'agit d'une nette amélioration par rapport à l'année dernière. De plus, plus l'obésité que nous prédisons est extrême, meilleure sera la prédiction. Nous constatons déjà que notre score commence à fonctionner dès le plus jeune âge. Nous disposons ici des données de l'étude Allspach portant sur environ 7 000 personnes, qui est une cohorte de naissance au Royaume-Uni. Nous avons divisé la population en trois groupes : les individus dont le score génétique se situe dans les 10% inférieurs, ceux dont le score se situe dans les 80% intermédiaires (en jaune) et ceux dont le score se situe dans les 10% supérieurs (en bleu). On constate dès l'âge de cinq ans que ces trois courbes commencent à diverger et que cet écart, cette divergence, s'accentue à mesure que les individus vieillissent. Vous pouvez donc vous demander : « Comment puis-je utiliser ces scores ? Si je vous dis, à vous qui êtes tous des adultes, quel est votre score génétique, que ferez-vous ? Je vous dis que vous avez un score élevé. Devriez-vous avoir peur ? Devriez-vous arrêter de manger ? Devriez-vous commencer à faire de l'exercice ? En fait, vous vivez avec un score élevé depuis 30, 40 ans. C'est comme si, tout à coup, les choses devaient changer ou si vous aviez un score faible, cela signifiait-il que vous pouviez commencer à changer de vie ? En fait, non. On pourrait donc dire qu'à mon âge, cela n'a plus vraiment d'importance. Je connais ma susceptibilité, j'ai vécu avec et j'ai adapté ma vie en conséquence, n'est-ce pas ? C'est donc très tôt dans la vie que le score est vraiment utile. Et cela parce que, contrairement à d'autres maladies, l'obésité est une maladie qui se déclare tôt, n'est-ce pas ? Si je vous dis quel est votre score pour le cancer du poumon ou pour le diabète de type 2, à votre jeune âge, cela peut être instructif et vous empêcher de faire certaines choses, mais pour l'obésité, c'est très différent. Je vais essayer de vous expliquer cela à l'aide de ce graphique. Mon argument est que le score est plus informatif à un jeune âge. Il est important de se rappeler ici que nous essayons d'expliquer la variation de l'indice de masse corporelle à l'âge de 18 ans. Imaginez qu'à l'âge de 18 ans, un très bon indicateur de votre poids corporel à cet âge est en fait votre poids corporel à l'âge de huit ans. Votre poids corporel réel à l'âge de huit ans ou votre indice de masse corporelle à l'âge de huit ans, dix ans plus tôt. Votre poids à l'âge de cinq ans reste également un bon indicateur de votre poids à l'âge de 18 ans, mais il n'est pas aussi fiable qu'à l'âge de huit ans. Plus vous vous éloignez de l'âge de 18 ans, moins l'indice de masse corporelle réel sera un bon indicateur de votre poids à l'âge de 18 ans. Et il s'agit bien de l'indice de masse corporelle réel observé, n'est-ce pas ? Revenons-en maintenant à la génétique. Je connais mon poids à l'âge de huit ans, je peux donc en quelque sorte prédire mon risque d'obésité à l'âge de 18 ans. Le fait de connaître ma génétique, ma susceptibilité génétique, apporte-t-il quelque chose ? Juste un peu, n'est-ce pas ? On pourrait dire que ce n'est pas significatif. Mais en fait, si l'on remonte dans le temps, là où votre poids réel à l'âge de cinq ans n'est pas aussi explicatif, la génétique semble avoir une contribution plus significative. C'est particulièrement à ces âges précoces que la connaissance de votre génétique vous donne plus d'informations pour évaluer vos risques plus tard dans la vie. C'est également l'une des conclusions clés de l'article. Ce score génétique contient le plus d'informations en termes de prédiction de l'obésité à un âge précoce. En fait, à un âge où l'indice de masse corporelle n'est pas aussi prédictif de votre santé future. Il souligne également que le poids corporel interagit ou que votre score génétique interagit avec votre environnement. Nous présentons les résultats d'essais cliniques, d'essais de perte de poids, du programme de prévention du diabète et des études prospectives sur les interventions de perte de poids. Nous constatons ici que plus votre score génétique est élevé, et c'est la méta-analyse, plus votre perte de poids est importante. Cela nous a surpris. Nous pensions que les personnes ayant un score génétique élevé pour l'obésité perdraient moins de poids, mais nous montrons ici qu'elles perdent en fait plus de poids que les personnes ayant un score génétique faible. Cependant, après l'intervention, lorsque les personnes reprennent du poids, nous constatons également que celles qui ont le score génétique le plus élevé sont celles qui prennent le plus de poids. Il semble donc que notre score reflète très bien les interactions entre les gènes et l'environnement. C'est comme si le score le plus élevé indiquait que vous perdez beaucoup de poids, que vous êtes donc très sensible à l'environnement, puis que vous reprenez également beaucoup de poids. Dans notre contexte, nous vivons dans un environnement génétique basique et ce sont particulièrement les personnes ayant un score génétique élevé qui réagiront à cet environnement changeant et, dans notre contexte, prendront du poids. Je tenais juste à ajouter cela. Jusqu'à présent, je vous ai tout dit sur le score génétique pour l'indice de masse corporelle. Dans la série de diapositives suivante, je voudrais parler davantage du score génétique pour les sous-types d'obésité, car nous reconnaissons tous que l'indice de masse corporelle n'est pas un très bon phénotype. Il ne reflète qu'une partie de la taille corporelle et ne rend pas compte de l'hétérogénéité qui accompagne l'obésité. Dans un article plus récent, nous avons donc décidé d'identifier des sous-types d'obésité à l'aide de la génétique. Je vais d'abord vous présenter les principes généraux. Prenons toutes ces variantes génétiques associées à l'indice de masse corporelle. C'est un point de départ, mais toutes ces variantes ne sont pas associées de la même manière à d'autres variantes. Ces variantes sont toutes associées à l'indice de masse corporelle par définition, mais certaines d'entre elles peuvent également être associées au rapport taille-hanches, d'autres non, et d'autres encore peuvent être associées à une diminution de la dépreciation des déchets. De même, certaines peuvent être associées à des taux de glucose à jeun plus élevés, tandis que d'autres sont associées à des taux de glucose à jeun plus faibles, etc. Ainsi, si vous ajoutez des phénotypes plus descriptifs à votre analyse d'association génétique, vous commencez à voir apparaître des sous-ensembles de variantes génétiques. Par exemple, et ce n'est qu'un schéma, juste pour expliquer le concept. Voici un ensemble de variantes dans le groupe un. On pourrait dire qu'elles sont toutes associées à un IMC plus élevé, un tour de taille plus important, un taux de glucose plus élevé. Mais dans le groupe deux, vous obtenez des variantes associées à un IMC plus élevé, un tour de taille plus important, mais des taux de glucose plus faibles, etc. Vous commencez donc ici à identifier des groupes génétiques parmi toutes les variantes associées à l'indice de masse corporelle. D'une certaine manière, on pourrait dire que si nous pouvons identifier ces groupes, nous pouvons alors calculer ces six groupes dans une population et identifier les personnes qui obtiennent un score élevé pour le groupe un, le groupe deux, le groupe trois, etc. Et peut-être que ces sous-ensembles de groupes pourraient bénéficier de différents types de stratégies de prévention et d'intervention. Il s'agit donc simplement d'un concept, d'une idée. Et c'est quelque chose sur lequel mon équipe et moi-même travaillons. Un article sur cette idée générale de sous-typage génétique a récemment été publié par Natalie et JJ. Ce qu'ils ont fait, c'est qu'ils ont vraiment voulu se concentrer sur le découplage génétique. En interne, nous appelons cela le projet « Healthy Obesity » (obésité saine). En externe, nous appelons cela le projet « obesity is uncoupled from its comorbidities » (l'obésité est découplée de ses comorbidités). Nous utilisons les données de la UK Biobank, qui porte sur 452 personnes. Nous avons trois mesures de la taille corporelle : l'IMC, le pourcentage de graisse corporelle et le rapport taille-hanches. Nous avons également huit facteurs de risque cardiométabolique : le cholestérol, les triglycérides, la pression artérielle, le glucose et l'insuline. Puis, pour chaque analyse, nous créons un nouveau phénotype. Nous créons un phénotype où nous... Le principe est donc de prendre l'indice de masse corporelle. Il s'agit d'une distribution asymétrique à droite, légèrement asymétrique à droite. Le cholestérol LDL est également légèrement asymétrique à droite, mais nous les transformons maintenant pour qu'ils aient tous deux une distribution normale. Nous effectuons une transformation normale inverse et chacun d'eux a désormais une moyenne de zéro et un écart type de un pour les deux. Et maintenant, nous soustrayons l'un de l'autre. Nous obtenons ainsi un nouveau score. Donc, si mon IMC est élevé, j'aurai un score d'écart type pour l'IMC de plus trois, mais si mon cholestérol LDL est faible, il sera de moins trois. Si je soustrais une distribution de l'autre, mon score sera, selon la façon dont vous effectuez la soustraction, de plus six. Plus six signifie que je souffre d'obésité saine. C'est comme si j'étais obèse, mais avec un score LDL très bas. De cette façon, vous obtenez, d'un autre côté, un score de moins six pour les personnes qui ne sont pas obèses, mais qui ont un score LDL élevé. Vous obtenez ainsi une nouvelle distribution pour cette paire de phénotypes, et nous pouvons alors mener des études de découverte génétique pour ce nouveau phénotype. C'est ce que nous avons fait pour l'IMC et le cholestérol LDL, mais nous l'avons fait pour toutes les combinaisons possibles. Nous avons donc réalisé 24 nouvelles analyses pangénomiques pour ces nouveaux phénotypes d'obésité saine. Nous avons ainsi obtenu beaucoup de nouvelles données. Nous avons ensuite examiné comment les variants se chevauchent les uns les autres. Nous avons identifié 205 loci sur 266, avec 266 signaux d'association indépendants. En résumé, nous pouvons désormais utiliser ces 266 signaux d'association pour établir un nouveau score génétique. Cette fois-ci, ce score sera un score d'obésité saine. Il sera associé à une adiposité plus élevée, mais à un risque moindre de comorbidités. C'est ce que vous voyez ici. Nous l'avons validé ici. Voici le graphique radar et vous voyez que la ligne nulle se trouve ici, au milieu. En rouge, vous voyez le score de découplage et vous constatez en effet qu'il est associé à un pourcentage plus élevé de graisse au niveau des hanches, de la taille, du corps, à un indice de masse maigre, à un IMC, à une graisse gynoïde, à une graisse androïde, etc. Mais il est également associé à une distribution de graisse viscérale et sous-cutanée plus faible et à une fraction de graisse hépatique plus faible par rapport au score d'obésité. Et le score d'obésité ou le score d'obésité malsaine est ici en bleu, ce qui a clairement un effet plus important, en particulier en ce qui concerne la distribution de la graisse. Je suis désolé, je sais que je ne l'ai pas très bien expliqué, mais ce que nous comparons ici, c'est le score de découplage qui représente l'obésité malsaine, alors que celui-ci représente l'obésité saine, montrant clairement une répartition des graisses plus saine par rapport au score d'obésité malsaine en bleu. Et lorsque nous examinons les phénotypes cardiométaboliques, la ligne nulle se trouve ici. Le score d'obésité malsaine se situe à l'extérieur avec une pression artérielle plus élevée, un taux de glucose plus élevé, un HPOMC plus élevé, tandis que le score sain se situe à l'intérieur avec des niveaux plus bas, sauf bien sûr pour le HDL, qui devrait être plus élevé lorsqu'il s'agit de santé. Nous avons donc maintenant un bon score qui reflète l'obésité, mais l'obésité saine. Et si nous effectuons une analyse en tenant compte des dossiers médicaux de tous les participants, nous voyons clairement que les deux scores, celui de l'obésité saine et celui de l'obésité malsaine, sont tous deux associés à l'obésité, peut-être un peu plus l'obésité malsaine, mais que le score d'obésité saine a des effets protecteurs sur ce que nous appelons les troubles du métabolisme lipidique, le diabète de type 2, l'hypertension primaire essentielle, etc., par rapport au score d'obésité malsaine qui est associé à des effets néfastes plus importants. Il est toutefois important de noter que même si nous l'appelons score d'obésité saine, nous devrions plutôt l'appeler score d'obésité métaboliquement saine, car lorsque nous examinons les maladies qui sont davantage le résultat du poids, nous constatons que même le score d'obésité malsaine est en fait également associé à un risque plus élevé de troubles du sommeil, d'emphysème, de varices, etc. Ainsi, même si nous avons très bien cerné l'obésité métaboliquement saine, cela ne signifie pas que l'obésité est vraiment saine dans le contexte des maladies liées au poids. Nous avons également reproduit cela chez les enfants, ce qui est toujours intéressant, car on constate que les effets génétiques sont déjà présents dès le plus jeune âge. Il s'agit des données de 3 500 enfants âgés de 11 et 12 ans participant à l'étude Holbeck. Le côté droit est en fait encore plus révélateur, oups, où l'on voit à nouveau que le score bleu se situe davantage à l'extérieur de la ligne nulle ici. Oups, désolé. Et le score rouge se trouve à l'intérieur. C'est donc comme si le score rouge montrait déjà très tôt dans la vie que plus votre score sur cet indice d'obésité saine est élevé, plus vous êtes protégé, même s'il existe toujours un lien avec une adiposité plus importante. Cela signifie simplement que le score génétique pour l'obésité est excellent et qu'il permet de très bien prédire l'obésité, mais qu'il ne donne pas beaucoup de précisions, car il prédit toute forme d'obésité. Et dans cette nouvelle étude, nous avons essayé de distinguer, dans cet exemple, l'obésité saine de l'obésité malsaine. Et dans mon groupe, nous avons travaillé pour obtenir encore plus de granularité dans l'évaluation du risque génétique des individus. Comment pouvons-nous maintenant mettre en œuvre ces scores génétiques dans la pratique clinique ? Je considère ces scores génétiques principalement comme des biomarqueurs. Et n'oubliez pas que ces scores n'expliquent même pas 20% de variation de l'indice de masse corporelle. Ils ne déterminent donc en aucun cas votre destin, n'est-ce pas ? Ils vous indiquent un niveau de risque. Ils vous donnent une idée de vos risques. Ici, au Danemark, nous avons une application qui vous connecte au système de santé. Elle vous informe des rendez-vous avec votre médecin généraliste, des médicaments qui vous ont été prescrits, des tests que vous avez effectués. Vous avez peut-être fait un test HbA1c ou un test de cholestérol. Je m'imagine donc que tous ces tests sont consignés dans nos dossiers et qu'un jour, nous aurons peut-être les résultats de nos tests génétiques. Les tests génétiques peuvent sembler très effrayants, car nous les associons toujours à des formes monogéniques d'obésité, à des maladies congénitales ou à des formes monogéniques de maladies et à des maladies congénitales. Mais dans ce cas, il s'agirait simplement d'un biomarqueur. D'un côté, nous avons un dossier médical qui vous renseigne sur votre poids, votre taille, votre tension artérielle et votre taux de lipides. De l'autre, vous obtenez des informations sur votre risque génétique. Et cela devrait être interprété presque de la même manière que votre taux de lipides. Ici, cela vous indique que vous êtes génétiquement prédisposé à l'obésité un peu plus que d'autres personnes. Cela ne signifie pas pour autant que vous devez paniquer. Comme je l'ai dit, la génétique ne détermine pas votre destin. Elle fait partie de vos risques de maladie, mais cela ne signifie pas que vous allez nécessairement développer cette maladie. Comme je l'ai dit, une fois que vous avez fait tester votre génome, vous pouvez obtenir un score génétique pour l'obésité, mais il existe également des scores génétiques pour de nombreuses autres maladies. Cela vous donne donc une idée de votre susceptibilité génétique à certaines maladies. Et j'imagine que cela pourrait être présenté de cette manière. Cela nécessite bien sûr beaucoup d'éducation, non seulement de la part des professionnels de santé, mais aussi de la part de la population, sur la manière d'interpréter ces maladies et de les traiter. Pour conclure mon exposé, je voudrais revenir sur une ancienne étude, mais je trouve qu'elle est très révélatrice. Elle porte sur l'impact de l'information des personnes sur leur risque génétique. Cette étude a été publiée en 2011, il y a déjà 14 ans, presque 15 ans, en Nouvelle-Angleterre. Les chercheurs ont mené une étude dans laquelle ils ont informé des personnes de leur risque génétique, puis les ont suivies pendant trois ans. Dans le cadre d'une étude de suivi supplémentaire, ils les ont suivies pendant une année supplémentaire. Ils ont établi le profil génétique des participants et les ont informés de leur risque génétique pour 23 maladies. 3 600 personnes ont participé à cette étude. Il y a eu beaucoup d'abandons. Ils ont suivi les participants pendant trois mois, puis à nouveau pendant un an. Ils ont évalué leur niveau d'anxiété. Le fait de les informer de leur risque génétique a-t-il augmenté leur anxiété ? Cela a-t-il modifié leur consommation de graisses alimentaires ? Et cela a-t-il modifié leur comportement en matière d'exercice physique ? Ils ont donc examiné les résultats à zéro, trois ans, trois mois et un an. Il est intéressant de noter que, dans l'ensemble, à court terme, trois mois, cela n'a en fait pas augmenté l'anxiété des personnes ni modifié leur mode de vie. Et cela vaut pour les 23 maladies. Mais si vous examinez les données supplémentaires, vous pouvez constater qu'en fait, pour l'obésité, il y avait le seul effet significatif dans ces tableaux. Et ce que nous avons constaté ici, c'est que les personnes à qui on avait dit qu'elles étaient génétiquement prédisposées à l'obésité ont augmenté leur consommation de graisses. La plupart pensent probablement comme moi, ils se disent probablement : « C'est comme ça. Je l'ai. J'ai les gènes, je ne peux rien y faire. Alors pourquoi perdre mon temps ? Profitons simplement de la vie. C'était une réaction immédiate. Au bout d'un an, cet effet sur la consommation de graisses alimentaires avait en fait disparu. Cette augmentation de la consommation de graisses semble donc très aiguë. Cela montre simplement que l'information génétique, le fait d'informer les gens sur leur risque génétique, peut varier d'une maladie à l'autre. Si je vous parle maintenant de votre risque de diabète de type 2, qui est dans le futur, vous changerez peut-être votre comportement pour adopter un mode de vie plus sain. Mais si je vous parle de votre prédisposition génétique à l'obésité, si vous n'êtes pas très bien informé, vous pourriez dire : « Bon, c'est comme ça, parce que nous sommes tous concernés. Ce n'est pas une maladie qui va se déclarer dans le futur. Quoi qu'il en soit, pour résumer, nous savons que des centaines, voire des milliers de variantes génétiques sont associées à l'indice de masse corporelle. Plus il y a de variantes, plus les échantillons sont solides, plus la taille de l'échantillon est grande, meilleurs sont les scores génétiques que nous pouvons établir. Ces scores polygéniques agissent déjà très tôt dans la vie, et en fait, on pourrait dire qu'ils sont plus informatifs au début de la vie. Il est important de noter ici que ceux-ci doivent être considérés comme des biomarqueurs, comme un risque génétique d'obésité, et non comme votre destin. Les scores génétiques peuvent aider à identifier les sous-types d'obésité. Je vous ai montré un exemple, mais il y a certainement encore beaucoup à faire dans ce domaine. Bien sûr, pour transposer ces risques génétiques à la population générale et aux soins cliniques, il faudra encore beaucoup d'éducation de la part de toutes les parties concernées. Je vais m'arrêter là. Je suis très reconnaissant envers mon équipe ici à l'université de Copenhague. Je remercie également la petite équipe de l'université de l'hôpital Mount Sinai. Et bien sûr, je remercie également les bailleurs de fonds. Je ne voudrais pas oublier les nombreux auteurs qui ont participé à l'étude que nous avons publiée dans Nature Medicine. Je serai heureux de répondre à vos questions si nous avons le temps.

Intervenant 1
53:05 – 53:36
– Oui, merci beaucoup, professeur Loos. C'était une présentation formidable, qui montre bien à quel point la recherche sur l'obésité est passionnante en ce moment. Nous avons déjà reçu plusieurs questions. Si vous avez des questions, n'hésitez pas à utiliser la fonction Q&A, mais nous allons commencer par vous poser une question. L'une des questions est la suivante : pensez-vous que le score de risque polygénique puisse être utilisé pour soutenir les interventions de santé publique visant à réduire le risque de développement de l'obésité ? J'aimerais ajouter quelque chose à cela. Prévoyez-vous des défis logistiques ou même éthiques ?

Intervenant 3
53:38 – 55:11
– Oui, il existe de nombreux défis éthiques à différents niveaux. En tant que chercheurs, nous sommes généralement plus conservateurs que le grand public dans le sens où nous pensons que les patients ou le grand public ne souhaitent pas obtenir ce type d'informations génétiques, alors que les enquêtes montrent qu'ils souhaitent en réalité obtenir ce type d'informations. Mais c'est vrai, notamment aux États-Unis, où les compagnies d'assurance sont très impliquées dans les soins de santé. Si elles apprennent que vous avez une prédisposition génétique, qui peut être déterminée dès la naissance, elles pourraient décider que, comme vous avez cette prédisposition génétique, vous ne pouvez pas être leur patient ou leur client. Il existe donc effectivement des défis éthiques dans le sens où nous ne voulons peut-être pas partager ces informations génétiques avec le système de santé au sens large. Mais je pense que si les contrôles appropriés sont mis en place, cela pourrait être géré. C'est un peu comme si, pas exactement, mais dans une certaine mesure, c'est similaire à : voulons-nous que les compagnies d'assurance connaissent notre tension artérielle, etc. Donc, comme je l'ai dit, je voulais vraiment que cela soit interprété comme un biomarqueur de votre risque de

Intervenant 1
55:11 – 55:29
maladie. Merci. Et pour rester dans le thème de l'intervention, une question a été posée au sujet des différences de réponse aux médicaments utilisés dans le traitement de l'obésité. Auriez-vous des informations à ce sujet ?.

Intervenant 3
55:29 – 56:44
Oui, c'est un domaine en pleine évolution. J'ai participé à un article qui montrait que le score plus élevé, calculé à partir de l'ancienne méthode, n'avait pas d'incidence sur la façon dont les gens réagissent aux médicaments amaigrissants actuels. Les personnes présentant des variations monogéniques dans le MC4R, qui est un gène connu pour causer des formes monogéniques d'obésité, ne semblent pas être affectées par la perte de poids. D'autres études montrent qu'une variante codante au sein du récepteur GLP-1 lui-même semble affecter la façon dont les gens réagissent. Je dirais que c'est un domaine en plein essor et j'aimerais beaucoup analyser ce type de données, mais je n'y ai pas encore eu accès. Il semble que ce soient surtout les études à grande échelle, car c'est ce dont nous avons vraiment besoin, comme des essais bien contrôlés, qui pourraient en effet aider à fournir ce type d'informations. Et nous pourrions même travailler dans l'autre sens, par exemple en identifiant les personnes qui ne répondent pas au traitement et en essayant de comprendre pourquoi elles ne répondent pas. Et identifier le profil génétique de ces personnes ? Oui, c'est un domaine vraiment intéressant.

Intervenant 1
56:45 – 56:58
Vraiment très intéressant. À ce propos, je voulais vous demander si l'effet différentiel entre les origines ancestrales pouvait s'extrapoler à la réponse à une intervention.

Intervenant 3
56:59 – 57:18
Je peux l'imaginer. Je ne sais pas si les deux sont liés, mais la réponse aux médicaments amaigrissants varie selon les origines ethniques, mais je ne pense pas que cela soit nécessairement lié à la génétique. Oui. Et une autre question dans les trois dernières minutes.

Intervenant 1
57:20 – 57:40
était là, je pense que cette question porte sur les personnes ayant un score polygénique très élevé qui ne sont pas obèses, et vise peut-être à approfondir un peu plus ce qui se passe chez ces personnes ? Est-ce que cela dépend du phénotype environnemental ou avez-vous d'autres explications ?

Intervenant 3
57:40 – 58:08
Vous avez autre chose à partager ? Pas encore. Je mène actuellement une étude au Mount Sinai, dans le cadre de laquelle j'identifie des personnes ayant un score génétique élevé qui ne souffrent pas d'obésité, puis nous les amenons dans des salles métaboliques, où nous contrôlons étroitement leur alimentation et leur activité physique. Elles font de l'exercice, et nous procédons à un phénotypage très approfondi afin de comprendre pourquoi elles résistent à leur prédisposition génétique. Oui, c'est un domaine intéressant, tout comme ces personnes. Oui.

Intervenant 1
58:08 – 58:23
Très intéressant. Et ma dernière question serait : pourriez-vous nous expliquer un peu plus en détail le terme « granularité » en ce qui concerne les génotypes africains ?

Intervenant 3
58:25 – 59:43
Donc, le génome européen, en gros, c'est comme si, en termes généraux, il était constitué de blocs plus grands, ce qui signifie que ce sont des variantes génétiques qui sont essentiellement héritées sous forme de blocs plus grands, alors que les génomes africains, que l'on pourrait qualifier de plus anciens, sont constitués de blocs plus petits. Cela signifie donc que, oui, j'ai l'impression que si nous établissons un score qui repose principalement sur des populations d'ascendance européenne ou sud-asiatique, voire hispanique, il est basé sur des blocs plus grands. Ainsi, si nous établissons le même type de score avec des données génomiques africaines, nous ne capturons pas toutes les informations qui sont réellement présentes. Ce n'est pas une très bonne explication, mais cela est en partie lié aux différences entre les génomes, principalement en termes de mode de transmission des blocs, et en partie au fait que la taille des échantillons dont nous disposons pour les personnes d'ascendance africaine est encore inférieure à celle dont nous disposons pour les autres ascendances.

Intervenant 1
59:43 – 01:00:08
Très intéressant. Merci beaucoup. Malheureusement, c'est tout le temps dont nous disposons pour aujourd'hui. Nous aurions pu vous poser beaucoup d'autres questions. Mais encore une fois, je tiens à vous remercier chaleureusement pour le temps que vous nous avez consacré et pour votre expertise dans ce domaine de recherche vraiment passionnant. Merci beaucoup, professeur Loosom. Nous espérons revoir le reste du réseau Early Career Network lors de notre prochain webinaire.

Intervenant 2
01:00:09 – 01:00:12
Merci. Merci beaucoup. Au revoir. Merci beaucoup.