Diagnostic et prise en charge de la MAFLD

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Bonjour à tous et bienvenue. Pourrions-nous nous assurer que tout le monde a coupé son micro afin que nous puissions entendre clairement les intervenants ? Ce serait formidable. Passons maintenant au sujet du jour. Je vais vous présenter les intervenants, mais avant de commencer, Cherie va nous donner quelques informations pratiques afin de nous assurer que nous faisons également la promotion de l'événement en ligne pendant qu'il se déroule aujourd'hui.

Tout à fait. Bienvenue à tous. Merci beaucoup de vous joindre à nous.

Si vous utilisez Twitter, connectez-vous à EASOobesity à l'aide du hashtag #EASOComms pour voir le message que je viens de publier sur Twitter. Veuillez également couper votre micro lorsque vous ne parlez pas et n'hésitez pas à utiliser le chat pour communiquer entre vous et avec tous les participants à la table ronde. Merci beaucoup, Katie.

Merci. Et oui, n'hésitez pas à me faire savoir si vous souhaitez intervenir lors d'un prochain événement ou si votre centre souhaite faire une présentation, vous pouvez me contacter, je laisserai également mon adresse e-mail dans le chat. Mais j'aimerais maintenant accueillir nos deux premiers intervenants qui vont ouvrir le débat aujourd'hui.

Nous avons Juan et Andrea. Juan est docteur en médecine. Il est chef d'équipe du groupe d'étude sur le métabolisme et les infections hépatiques et également chercheur principal sur la NASH à l'unité hépatique de l'hôpital universitaire De Waal-de-Bron.

Et Andrea fera la présentation avec lui. Elle est endocrinologue. Elle est coordinatrice de l'unité d'obésité, donc de leur centre de communication, également à l'université De Waal-de-Bron.

Elle est professeure agrégée de physiologie humaine à Barcelone et membre du comité exécutif et coordinatrice de la Société espagnole de l'obésité. J'espère ne pas me tromper. Je vous cède maintenant la parole à tous les deux.

Merci beaucoup. Merci, Katie. Je pense que nous devrions commencer par la première présentation.

Bon, Juan, tu es là ? Oui, bien sûr. Je vais donc continuer. OK, merci.

Merci, Katie, pour votre chaleureuse présentation. Merci à tous pour votre invitation. Je suis très enthousiaste à l'idée de me trouver dans cet environnement multidisciplinaire.

Je vais donc commencer par présenter quelques notions de base sur ce que l'on appelle aujourd'hui, ou de plus en plus souvent, la MAFLD, qui est en fait le dysfonctionnement métabolique associé à la stéatose hépatique. Comme vous le savez, cette maladie est étroitement liée à l'obésité. Tout d'abord, permettez-moi d'énoncer une évidence, à savoir que la MAFLD est aujourd'hui le paradigme de l'iceberg en matière de santé publique.

Lorsque nous diagnostiquons finalement une personne atteinte de MAFLD, celle-ci a généralement consulté plusieurs médecins au fil des ans. Et elle est généralement orientée vers un endocrinologue, un médecin généraliste ou un autre médecin après qu'un ou plusieurs facteurs métaboliques se sont déréglés. Le diagnostic est donc généralement posé tardivement et nous ne sommes toujours pas en mesure de diagnostiquer la maladie à temps.

La plupart des patients et des systèmes de santé ne sont pas préparés au tsunami qui accompagne l'épidémie d'obésité et de diabète. Donc, la prévalence globale... Juan, excusez-moi, pourriez-vous mettre la diapositive en mode présentation afin que nous puissions la voir en plus grand ? Je pensais qu'elle était en mode présentation. Non, non, je la vois.

Faites-le-moi savoir maintenant. Je le vois tel qu'il est présenté, donc en plein écran. Il est désormais partagé en plein écran ? Non, malheureusement pas.

Bon, je vais essayer autre chose. Bon, ça marche maintenant. Bon, je suis désolé.

Je n'étais pas au courant. Je m'en excuse. La prévalence mondiale de la MAFLD est donc estimée à 25% de la population mondiale.

Bien sûr, cela ne signifie pas que tout le monde souffre d'une maladie du foie, mais au moins d'une affection pouvant prédisposer à une progression vers une cirrhose, un carcinome vasculaire ou des complications cardiovasculaires. Et comme vous pouvez le voir sur la diapositive, bien que les informations que nous avons pu recueillir dans plusieurs zones géographiques ne soient pas très bonnes, les prévalences sont préoccupantes dans tous les pays occidentaux. Et les prévisions ne sont pas très bonnes.

Vous pouvez voir ici les taux d'incidence de la cirrhose, du carcinome hépatocellulaire ou des décès liés au foie, à savoir que le stade terminal de la maladie hépatique devrait augmenter de manière quasi exponentielle dans de très nombreux pays pour lesquels nous disposons de données plus précises, notamment plusieurs pays européens tels que l'Espagne, l'Allemagne, l'Italie ou le Royaume-Uni, la France, la Chine, le Japon et les États-Unis. Et bien, pour l'histoire naturelle de la NASH, qui est très simple, nous pouvons dire que nous pouvons avoir une stéatose graisseuse, définie comme la présence de graisse dans plus de 51 % des hépatocytes, jusqu'à la cirrhose. Il s'agit d'une voie à double sens, partant d'une stéatose hépatique naturelle non pathologique qui peut s'enflammer, puis commencer à présenter une cirrhose de la valonine et une fibrose.

La fibrose est ce que nous, hépatologues, considérons comme le principal indicateur de progression de cette maladie vers la cirrhose. Elle prend généralement entre 20 et 30 ans, mais il existe bien sûr différents phénotypes, il y a des cas progressifs, il y a des cas de NAFLD mince, et il y a... Ceci doit être considéré comme une règle générale pour les personnes qui n'ont pas encore été diagnostiquées, mais nous ne pouvons pas rester les bras croisés en attendant qu'elles progressent, car certaines d'entre elles peuvent progresser très rapidement. Et puis... il y a un détail : la NAFLD est la seule maladie hépatique chronique qui, selon les descriptions, peut évoluer vers un carcinome hépatocellulaire sans passer par le stade de la cirrhose, ce qui est très inquiétant.

Cependant, cela n'est pas aussi répandu dans les pays européens, du moins dans les pays non anglo-saxons, et en Europe du Sud, par exemple en Grèce, en Espagne, en Italie et en France, ce n'est pas si courant, mais aux États-Unis et au Royaume-Uni, près de 20 à 30 % des cas de carcinome hépatocellulaire surviennent chez des patients sans cirrhose. Et l'année dernière... enfin, en 2020, lorsque la pandémie a éclaté, un groupe d'experts a proposé cette définition, la nouvelle définition appelée « dysfonctionnement métabolique de la maladie hépatique cirrhotique », et la raison était la suivante : avons-nous vraiment besoin de recourir à une biopsie hépatique pour diagnostiquer tous ces patients atteints d'une maladie aussi répandue ? Et l'autre chose est que nous diagnostiquons cette maladie de manière négative. D'accord, non alcoolique, cela fait partie de la définition, mais il y a beaucoup de patients qui boivent un peu plus que ce que nous considérons comme le seuil nocif, ou des personnes qui ont bu pendant plusieurs années avant d'être diagnostiquées avec une NAFLD, et c'est en effet très courant.

Les patients obèses qui boivent également, disons, une bouteille de vin par jour, ce qui n'est pas suffisant en soi pour provoquer une maladie du foie, mais cette combinaison est très courante. Les personnes qui ont été guéries d'une hépatite C chronique et qui développent ensuite une NAFLD présentent également un dysfonctionnement métabolique associé à une maladie du foie, mais sans NAFLD clairement identifiée. Ils essaient donc d'être plus complets sur le plan clinique en proposant cette maladie, et voici l'algorithme qu'ils proposent. Ainsi, si vous êtes en surpoids ou obèse, ou si vous souffrez de diabète de type 2, et que vous avez subi une échographie ou un scanner ou que vous présentez une altération des transaminases, ou si vous avez subi une biopsie et que vous avez donc reçu un diagnostic de stéatose, vous pouvez déjà être considéré comme atteint d'une NAFLD.

Et si vous êtes mince ou avez un poids normal, vous devez remplir au moins deux de ces critères. Comme vous pouvez le constater, il s'agit du tour de taille, de la tension artérielle, des triglycérides, du cholestérol, du VIH, du prédiabète, défini soit comme post-charge avec les deux niveaux, soit comme glycosylate, hémoglobine, coma et haute sensibilité à la protéine séro-réactive. Mais cela n'est pas sans contraintes, ni sans controverse, et cette question a fait l'objet de nombreuses discussions.

Et en particulier, je pense qu'il y a deux obstacles principaux ou deux critiques principales qui ont été soulevées. Tout d'abord, le pipeline de médicaments pour la NAFLD a été défini à partir de la définition de la NAFLD, de sorte que la plupart des essais ont été réalisés à partir du foie, de la biopsie et de la définition de la NASH. Le deuxième obstacle, qui est à mon avis plus intéressant, est que nous ne connaissons pas la physiopathologie de la NAFLD, c'est-à-dire ce qui se passe lorsque deux étiologies potentielles sont associées.

L'histoire naturelle est-elle la même chose ? La réponse à un traitement médicamenteux ou à une intervention sur le mode de vie est-elle la même chose ? Il s'agit donc d'un travail en cours. Permettez-moi de mentionner cette étude, qui utilisait le même code de Nankhain, et qui tentait de déterminer le chevauchement entre les définitions de la NAFLD et de la MAFLD, et si les résultats sont les mêmes pour les deux. Je suppose que vous connaissez ce code.

Ces données sur le foie ne sont pas très riches, car la plupart d'entre elles ne disposent pas d'un Fibroscan ou d'une astrographie transitoire. Elles ne sont donc pas destinées à étudier cette maladie spécifique, mais elles ont été très couramment utilisées pour définir l'épidémiologie de la NAFLD. Mais ce qui est intéressant, c'est que seuls 23,51 % des cas répondaient à la fois aux définitions de la MAFLD et de la NAFLD, où seule une partie de l'estimateur représente une grande proportion d'entre eux. Ce n'est donc pas exactement la même chose, et comme vous pouvez le constater, de nombreux patients ne répondent pas uniquement à la définition de la NAFLD.

Et ce qui est plus important encore, c'est que lorsque l'on compare les résultats, par exemple la mortalité toutes causes confondues, le fait de ne pas répondre à la définition de la MAFLD n'était pas associé à un risque accru de mortalité globale. Si l'on répondait à la définition de la MAFLD, cela était statistiquement associé à un risque de décès, que ce soit en l'absence ou en présence de NAFLD. Il s'agit donc de données très préliminaires qui ont également été validées pour le degré de fibrose en cas de MAFLD.

Permettez-moi d'ajouter quelques mots au sujet de la fibrose. Il s'agit du principal facteur prédictif d'une issue défavorable dans les cas de NASH, car depuis dix ans, plusieurs études successives ont démontré, à l'aide de biopsies hépatiques et de tests non invasifs, que les patients présentant une fibrose hépatique plus avancée, c'est-à-dire généralement entre le stade deux et le stade quatre, considéré comme une cirrhose, souffrent davantage de complications. Cette étude menée par le St. Allen College a été publiée dans le New England Journal of Medicine à la fin de l'année dernière. Elle montre en résumé que les stades F3 et F4 sont associés à la mortalité toutes causes confondues, à la compensation hépatique et au risque hépatocellulaire.

J'ai donc mentionné les tests non invasifs, donc pas seulement la biopsie hépatique, et d'énormes efforts ont été déployés, du moins en milieu clinique, pour remplacer la biopsie hépatique afin de déterminer le stade de la maladie et de traiter ce patient. L'outil le plus utilisé est ce que nous appelons le FibroScan, car c'est le nom commercial de la trans-échographie du foie, mais il est également utilisé pour la rate. Il nous permet d'évaluer à la fois la rigidité du foie, c'est-à-dire la fibrose, et le CAB, le paramètre d'atténuation de contrôle, qui fournit une évaluation globale du degré de stéatose et de sa répartition dans le foie.

Il existe toute une série de scores sériques non invasifs, qui sont principalement utilisés non pas pour déterminer le stade de la maladie, mais pour effectuer un dépistage au niveau des soins primaires. Et c'est la même chose ici. Le FibroScan a été principalement développé à l'époque du traitement de l'hépatite C, et le système de notation métabolique correspondait aux équivalences entre le degré de fibrose et les kilopascals mesurés par transéchographie, mais ce n'est pas exactement la même chose dans le cas de la NASH.

Il faut garder à l'esprit que si vous détectez un patient présentant au moins 8 kilopascals, vous devez exclure une fibrose avancée. Ne le laissez pas partir. Consultez un hépatologue ou poursuivez l'étude.

Alors, Andrea, c'est ton tour. Merci. Merci.

Merci beaucoup. Cela peut sembler un peu étrange que nous ayons mélangé les présentations, mais nous voulions ainsi refléter l'idée de collaboration et d'approche multidisciplinaire. C'est maintenant à mon tour d'aborder le premier sujet, à savoir l'obésité et la NAFLD.

Voici une illustration du lien entre le tissu adipeux et la NAFLD, car nous avons une quantité élevée d'acides gras libres qui vont directement dans le foie et favorisent la NAFLD, l'accumulation de lipides dans le foie. Je vous expliquerai plus en détail le mécanisme physiologique dans la diapositive suivante, mais j'aimerais revenir sur le lien entre le tissu adipeux, le foie et le métabolisme du glucose, car dans cette très belle revue, nous voyons que la NAFLD est un continuum allant de l'obésité au syndrome métabolique et au diabète. Et dans la diapositive suivante, nous verrons les mécanismes physiologiques.

Alors, s'il vous plaît, passez au suivant. Celui-ci comporte beaucoup d'animations, vous n'aurez donc qu'à appuyer sur le bouton. Non, non, non.

Revenez en arrière. D'accord. Nous avons donc l'environnement, les facteurs génétiques.

Ensuite, nous aurons l'augmentation du tissu adipeux qui a une expansibilité limitée. Et puis nous avons une augmentation des acides gras libres. Oh, je vous en prie.

Suivant. Nous aurons alors un tissu adipeux dysfonctionnel, ce qui entraînera une augmentation des acides gras libres qui iront vers le foie et favoriseront la NAFLD. D'autre part, ce tissu adipeux dysfonctionnel favorisera la résistance à l'insuline du tissu adipeux, la graisse ectopique, une augmentation supplémentaire des acides gras libres, une augmentation du tissu adipeux viscéral, une diminution de l'adiponectine et une augmentation des adipokines pro-inflammatoires.

Si nous continuons ainsi, cette NAFLD et ce dysfonctionnement hépatique favoriseront une augmentation de la dyslipidémie athérogène. Si nous poursuivons avec le mécanisme physiopathologique, nous arriverons à cette stéatose hépatique. Nous aurons alors une résistance hépatique au glucagon qui aura un impact sur le métabolisme des acides aminés.

Ensuite, les îlots pancréatiques détecteront cette résistance hépatique au glucagon et augmenteront les niveaux de glucagon, à titre supplémentaire. Nous aurons alors une résistance hépatique à l'insuline avec une augmentation du glucose et de la néoglucogenèse. Suivant.

Nous aurons alors un impact sur la fonction des cellules bêta avec un hyperinsulinisme endogène, ce qui favorise le développement du diabète de type 2. L'augmentation des niveaux d'insuline provoquera alors une augmentation de la réabsorption du sodium et de l'activité du système nerveux sympathique, favorisant l'hypertension. L'augmentation du tissu adipeux viscéral favorisera ensuite l'obésité centrale.

Nous avons ensuite traité le syndrome métabolique lié à l'obésité et à la NAFLD. Voici un bref résumé. Le point important est que nous savons très clairement quand et chez qui dépister les complications en cas de diabète de type 2.

Nous dépistons désormais les complications du diabète de type 2 au moment du diagnostic, puis chaque année après la première évaluation. Vous pouvez voir sur ces images que depuis 2019, nous recommandons le dépistage de la NAFLD. Je ne sais pas si vous êtes d'accord avec cela, mais les recommandations des lignes directrices pour la prise en charge du diabète préconisent le dépistage de la NAFLD chez les patients atteints de diabète de type 2 ou de prédiabète présentant une élévation des enzymes hépatiques, une stéatose hépatique ou une échographie.

Nous savons très clairement quand dépister la NAFLD en cas de diabète de type 2 associé, mais passons à la diapositive suivante. Vous pouvez voir ici les recommandations cliniques de la Société européenne du foie, de la Société européenne du diabète et de l'obésité. J'expliquerai cela un peu plus tard dans le troisième sujet.

Il semble obligatoire de dépister la NAFLD chez les personnes obèses, du moins lorsqu'elles présentent une résistance à l'insuline. Je pense qu'il est temps d'agir et de définir plus clairement les critères, les personnes à dépister et la manière de dépister la stéatose hépatique. Je pense que c'est tout pour ce sujet.

Nous avons fait des présentations courtes afin de laisser du temps pour la discussion avec tout le monde. Je ne sais pas, allons-nous discuter à la fin, après toutes les présentations ou après chaque sujet ? Qu'en pensez-vous ? Je suggère après chaque sujet. Nous avons le temps de le faire maintenant.

Si quelqu'un souhaite lever la main, nous pouvons poser des questions ou vous pouvez les poster dans le chat. Je ne pense pas voir de questions dans le chat pour l'instant. Si quelqu'un en a, veuillez lever la main ou n'hésitez pas à poser vos questions.

Je peux donc peut-être répondre à votre question. En réalité, nous ne dépistons pas la NAFLD lorsqu'il n'y a que du diabète ou de l'obésité et des anomalies dans les analyses sanguines. Si vous présentez d'autres facteurs de risque métaboliques et que vous avez des altérations persistantes ou à long terme de l'adénine, de la transaminase ou de l'adénine transférase, cela vaut peut-être la peine d'essayer de voir s'il y a un quelconque type de rigidité ou au moins une inflammation du foie, même si vous n'êtes pas obèse.

Tout d'abord, parce que vous pouvez souffrir d'une NAFLD légère. C'est une possibilité. Ce n'est bien sûr pas le cas de la majorité des patients.

Il existe également des cas de NAFLD associés à certains médicaments, comme le méthotrexate ou d'autres médicaments contre le VIH, entre autres. Bien sûr, si vous souffrez à la fois de diabète et d'obésité, le risque de développer une stéatose hépatique qui, à un certain stade, s'enflamme et peut évoluer vers une NASH et une cirrhose, augmente de manière exponentielle. Et la prévalence dans la population de la stéatose hépatique lorsque les deux facteurs de risque sont présents est d'au moins 60%.

Donc, bien sûr, les deux. Mais je ne dirais pas que cela doit être fait uniquement lorsque vous présentez déjà des anomalies dans les tests hépatiques. Y a-t-il d'autres questions avant de passer au deuxième intervenant ? Peut-être une petite question.

Ce sont deux excellentes présentations, toutes deux sur des sujets très pertinents, je trouve. Je suis ravi que vous ayez partagé toutes ces informations. Dans la pratique clinique, il est toujours très difficile de déterminer qui est novice et qui ne l'est pas.

Utilisez-vous ces algorithmes connus ? Il existe plusieurs algorithmes qui utilisent, par exemple, les thrombocytes, ainsi que les enzymes hépatiques, mais il en existe d'autres. Les utilisez-vous dans votre pratique clinique et lesquels recommanderiez-vous ? Dois-je répondre, André ? Oui. Oui.

Donc, oui, concrètement, même si de nombreuses recherches sont menées, y compris par nous, nous utilisons le PIP4 dans le cadre des soins primaires pour effectuer un premier dépistage en cas de facteurs de risque métaboliques ou lorsque quelque chose ne va pas. Soit vous détectez une stéatose hépatique grâce à l'imagerie, soit vous constatez des anomalies dans les analyses sanguines. Le PIP4 est donc la première étape.

Vous savez que, surtout chez les patients diabétiques, lorsque vous vous trouvez dans la zone grise entre 1,3 et 2,7, 2,767, pardon, et en particulier si vous avez plus de 65 ans, ce n'est pas très précis. Je recommanderais donc, même si vous avez un PIP4 qui n'est pas normal, s'il se situe dans la zone grise et qu'il s'agit d'un patient diabétique, de l'orienter vers un spécialiste ou de ne jamais exclure une fibrose hépatique. Mais oui, nous utilisons le PIP4 ELF, le FLI, le score Epameth, le Nafld, le score de fibrose et d'autres, mais nous ne les utilisons généralement pas aussi couramment dans notre communication avec les soins primaires.

Oui, merci. C'est ce que je voulais dire. Nous devons choisir entre le FLI, le steatotest, le Nafld et le LFS pour la recherche et la pratique clinique, et ils ont tous leurs avantages et leurs inconvénients.

Je me demandais donc ce que vous utilisiez pour vos travaux pratiques et vos recherches. Il n'y a pas de choix optimal, vous avez toujours besoin de la référence absolue. D'accord, merci.

Merci. Bridges a levé la main, souhaitez-vous poser votre question ? Oui, ma question est la suivante : en quoi le changement de terminologie de NAFLD à MAFLD change-t-il la compréhension de cette maladie ou ses implications cliniques en termes de prise en charge ? Andrea, souhaitez-vous répondre ? Non, non, non, c'est votre domaine d'expertise. Non, je veux dire, dans les cliniques externes, il n'y a actuellement aucune différence, à moins que vous ne deviez également éliminer d'autres étiologies chez le patient, soit parce qu'il souffre d'une Epsi non traitée, mais alors vous ne parlez pas vraiment d'une Mafld pure, car l'inflammation due à l'hépatite est probablement plus importante que celle induite par des facteurs métaboliques, mais la consommation d'alcool doit bien sûr être interrompue, puis il faut modifier le mode de vie.

Mais ce qui est important, c'est que ces patients, si nous disposons bientôt de médicaments approuvés pour traiter la NASH, pourraient ne pas être traités avec ces médicaments s'ils ne répondent pas à la définition standard de la maladie non alcoolique. C'est ce qui nous préoccupe en tant que spécialistes du foie, car la combinaison des deux facteurs de risque, l'alcool et les facteurs de risque métaboliques, est probablement le phénotype le plus courant que nous rencontrons dans la pratique clinique. Une grande partie des patients pourrait donc ne pas être éligible à ces médicaments, car nous utilisons des médicaments indiqués pour le diabète ou la perte de poids, tels que les agonistes GLPA1, SGLT2, en collaboration avec le groupe d'Andrea, qui sont ceux qui leur sont le plus souvent prescrits.

Mais lorsque vous devez inclure quelqu'un dans un essai clinique, vous n'êtes pas autorisé à le faire, du moins pendant un certain temps. C'est donc la réalité actuelle. Nous pouvons faire quelque chose pour eux, mais j'espère que nous pourrons modifier les définitions afin de les inclure dans les essais cliniques, afin que les médicaments soient également approuvés pour eux dans un avenir proche.

J'espère avoir répondu correctement à votre question. Oui, je pense qu'il y a encore beaucoup de recoupements, vous savez, même si nous prenons en compte la consommation d'alcool, sans tenir compte du niveau exact de consommation d'une personne. Beaucoup de gens qui ne boivent peut-être que deux fois par semaine, les considéreriez-vous comme atteints d'une maladie alcoolique du foie ou comme atteints d'une maladie métabolique ? Non, métabolique, bien sûr.

En fin de compte, la prise en charge clinique va dans le même sens, que l'on parle de stéatose hépatique non alcoolique ou de stéatose hépatique associée au métabolisme. Et comme vous l'avez mentionné, nous devons nous fier davantage au jugement clinique qu'à la biopsie et à d'autres interventions. Ainsi, la plupart des personnes chez qui on détecte simplement une accumulation de graisse dans le foie peuvent être prises en charge selon les principes de la MAFLD ou de la NAFLD, quel que soit le nom que l'on donne à cette affection.

Je suis d'accord. Merci. Alors, les amis, cette définition est-elle désormais officielle auprès de l'EASL ? Est-ce que la transition de M à M est désormais effective ? Non, en fait, pas tout à fait, car les dernières recommandations, qui fournissent des conseils sur l'utilisation de tests non invasifs pour diagnostiquer plusieurs maladies hépatiques chroniques, n'utilisent pas la catégorie MAFLD, mais toujours NAFLD.

Donc, même s'il y a eu une avancée récente, puisqu'elle a été publiée dans National Anthropology, un consensus commun de l'Association américaine pour l'étude du foie et de l'EASL, l'association européenne, elle n'est pas encore largement utilisée. Non, ce n'est pas officiel. OK, très bien, merci.

Nous reviendrons vers vous deux après le deuxième intervenant. Nous pourrons donc répondre à toutes les autres questions à la fin. Je cède maintenant la parole à notre deuxième intervenant, Paolo.

Merci beaucoup de vous joindre à nous. Paolo est docteur en médecine, professeur titulaire d'un doctorat en médecine interne à l'université de Rome. Il est chef du centre de communication de cette université et préside également la Fédération italienne d'endocrinologie, diabétologie, andrologie, métabolisme et obésité.

Il est également trésorier du comité exécutif de l'EASL. Bienvenue, la parole est à vous. Si j'ai oublié quelque chose dans votre titre, n'hésitez pas à me le faire savoir.

Non, pas du tout, Cathy, et c'est aussi trop. Bonjour à tous. Je suis ravi de partager avec vous certaines des données que je présenterai dans mon exposé.

De plus, j'aimerais dire qu'afin d'assurer une transition en douceur entre la pathogenèse, la définition et le traitement, je vais simplement présenter de manière provocante quelques diapositives, encore une fois, sur la NAFLD par rapport à la MAFLD. Une chose que je n'aime pas, mais que personne n'aime, je pense, c'est le N, la négation. C'est-à-dire que vous devez l'utiliser lorsque vous ne savez vraiment pas ce que c'est et que vous ne savez que ce que ce n'est pas.

Vous vous souvenez donc de l'ancienne définition du diabète de type 2, le diabète sucré non insulino-dépendant, et bien sûr, celui dont nous parlons actuellement. Je pense qu'ils ont beaucoup en commun, et le passage du NIDDM au type 2 n'a pas vraiment résolu le casse-tête de la pathogenèse qui, selon moi, est désormais assez claire. Cette diapositive est évidente, et en fait, vous pouvez vraiment comprendre que l'obésité et le diabète de type 2, qui ont beaucoup en commun sur le plan métabolique, ont une prévalence extrêmement élevée de NAFLD.

Et il est désormais clair, comme Andrea l'a déjà très bien souligné, que les calories énergétiques excédentaires qui pénètrent dans la veine porte, en particulier le fructose et les acides gras libres, notamment les graisses saturées, suivent tout le processus métabolique qui aboutit à l'accumulation de graisse supplémentaire. C'est ce qui caractérise la stéatose. Et d'une manière ou d'une autre, exceptionnellement, je dirais, par rapport au nombre élevé de cas de stéatose liés à l'obésité, cela est dû à cela.

Et c'est la raison pour laquelle, à un certain moment, il a été proposé de changer le N. Personnellement, j'aimerais, mais je sais que c'est trop demander, passer à une maladie du foie gras associée à l'obésité, car je suis convaincu que c'est la véritable cause, un bilan énergétique positif chronique. Et c'est pour la même raison que je parlerais, plutôt que de diabète de type 2, de diabète lié à l'adiposité. 90% ou plus de la grande majorité sont basés sur un bilan énergétique positif chronique.

De plus, comme nous l'avons vu pour la NAFLD, il existe une exception pour les personnes vraiment minces, qui souffrent de MODY, de LADA, de pancréatopathies, etc. Passons maintenant au traitement, mais la première chose qu'il est important de souligner est le fait qu'il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour la NAFLD. Cependant, de nouveaux traitements apparaissent et les pipelines sont assez riches.

J'ai pris ce tableau pour une revue récemment publiée, et j'aimerais, sans trop m'étendre, montrer certaines données relatives aux principales cibles ici, à savoir le facteur de croissance des fibroblastes, le récepteur farnesoïde, le PPR et l'agoniste du récepteur des hormones thyroïdiennes. Dans la première partie, je vais montrer certaines données, juste pour avoir une idée de ce que ces thérapies peuvent faire en termes d'efficacité. Ensuite, dans la deuxième partie de mon exposé, j'aborderai la question de la perte de poids et, à cet égard, je parlerai également des médicaments qui agissent en induisant une perte de poids et qui peuvent également agir par des mécanismes indépendants de la perte de poids.

Voyons le premier traitement que je vais vous présenter. Il s'agit d'un analogue du FGF21 lié au PEG, le PEG-belfermin, qui s'est avéré réduire de manière satisfaisante la teneur en graisse hépatique. Vous pouvez voir ici un patient représentatif, ainsi que le placebo dans les barres, et le pourcentage de réduction en termes de graisse.

Dans les diapositives suivantes, vous verrez que certains essais ont pour résultat principal la réduction de la graisse hépatique. Mais d'autres essais sont plus puissants, car ils réalisent une biopsie hépatique, et les résultats sont donc liés à l'amélioration combinée du maillage sans aggravation de la fibrose, ou à l'amélioration de la fibrose sans aggravation du maillage. L'acide folique obétique est un agent très intéressant.

C'est un agoniste FXR. Ce sont les données d'une étude de phase III, et c'est exactement ce que je disais. Vous voyez en haut l'amélioration de la fibrose obtenue avec les deux doses d'acide folique obétique, 10 et 25 mg, et vous voyez qu'il y a une belle augmentation du pourcentage de patients qui obtiennent une amélioration de la fibrose sans aggravation du maillage.

Il s'agit de données relatives à la population en intention de traiter par rapport à la population du protocole, qui est davantage liée aux patients sous traitement. Vous constaterez donc que le tableau de droite présente des chiffres plus élevés, 28% contre 23%. Il est plus difficile d'obtenir une résolution du réseau sans aggravation de la fibrose, mais dans tous les cas, 14% de patients n'est pas un mauvais chiffre. Le chilofexor est un agoniste non stéroïdien du FXR, et il s'agit ici d'une étude de phase II.

Comme vous pouvez le constater, toutes ces données ont été publiées très récemment et concernent, là encore, la mesure de la réduction de la graisse hépatique. Il s'agit du pourcentage de patients qui atteignent un pourcentage de réduction supérieur à 30%. Ainsi, un tiers des patients obtiennent une réduction d'un tiers de la graisse hépatique à la semaine 12, et ces chiffres augmentent encore légèrement après le doublement de la durée de l'étude. Une autre cible très intéressante est certainement le récepteur activé par les proliférateurs paroxystiques.

Nous nous souvenons tous des données concernant la pioglitazone. Le lanifibranor est un PAM PPR et, en réalité, il partage également certains des effets secondaires que nous connaissons désormais très bien à propos de la pioglitazone. Il s'agit également d'un essai avec histologie, donc avec biopsie hépatique, et vous verrez que le critère d'évaluation principal, à savoir la réduction de plus de deux points du score SAF qui mesure la fibrose dans les bras traités avec une dose plus élevée de lanifibranor, est meilleur, nettement meilleur. Et puis, les différents critères d'évaluation secondaires, qui sont toujours liés à l'interrelation entre l'amélioration de la NASH sans aggravation de la fibrose, sont certainement intéressants.

Et puis les données relatives au resmetiron, qui est un agoniste des récepteurs bêta des hormones thyroïdiennes. Nous n'avons donc pas besoin de souligner le mécanisme d'action, c'est-à-dire celui d'un médicament qui n'interagit pas avec les voies typiques qui provoquent, comme vous le savez, des symptômes thyroïdiens supérieurs. Voici une représentation de l'un des patients chez lequel on a observé une clairance progressive de la stéatose hépatique à la semaine 36. Dans le panneau supérieur, vous pouvez voir la réduction relative de la graisse, et cette réduction est certainement très intéressante.

Passons maintenant à l'intervention sur la perte de poids. Si nous convenons que la grande majorité des patients développent une MAFLD en raison d'un bilan énergétique positif chronique, je tiens également à souligner le fait que dans la diapositive présentée par Juan, dans laquelle, dans les récentes lignes directrices, il y a les personnes minces qui ont un IMC inférieur à 25, mais celles-ci ne sont pas vraiment minces, car en fait, les personnes véritablement minces ont un tour de taille accru ou d'autres valeurs métaboliques altérées qui sont typiques du syndrome métabolique des personnes présentant un bilan énergétique positif chronique. Ces données proviennent du groupe de Sam Klein de l'université de Washington à Saint-Louis, publiées il y a quelques années, et constituent une étude très claire et élégante.

Vous voyez ici la contribution de la nouvelle lipogenèse, qui est la voie clé déterminant la stéatose, et vous constatez que cette contribution est proportionnellement plus élevée lorsque vous passez de l'obésité maigre à l'obésité avec MAFLD. Et encore une fois, ces cercles noirs contribuent de manière linéaire avec une corrélation significative entre la teneur en triglycérides intrahépatiques et la nouvelle lipogenèse. Eh bien, si vous induisez une perte de poids chez ces patients, il y a eu une réduction significative à la fois du pourcentage de lipoprotéines riches en triglycérides TG palmitate qui ont contribué à la lipogenèse nouvelle et des triglycérides intrahépatiques.

Ainsi, grâce aux données métaboliques, des données métaboliques élégantes, il est clair que la perte de poids se traduit par une amélioration, tout comme la prise de poids entraîne une aggravation de la stéatose hépatique. Il s'agit d'une étude intéressante, un peu ancienne, publiée dans Gastroenterology. Des biopsies hépatiques ont été réalisées.

Et cette diapositive nous indique que pour obtenir les meilleurs résultats possibles, il faut perdre plus de 101 TP3T. En fait, parmi les personnes ayant perdu plus de 101 TP3T, 811 TP3T ont vu leur fibrose hépatique régresser et un petit pourcentage ont vu leur état se stabiliser sans aucune aggravation. Je pense donc que ces données sont très révélatrices.

Et bien sûr, cela dit, si l'on examine les données des patients qui ont subi une chirurgie bariatrique, celles-ci sont vraiment impressionnantes. Si vous regardez ces patients, leur IMC a diminué de 10 points, passant par exemple de 45 à 35, et la résolution de la NASH était de 90%. Et l'évolution de la fibrose, si vous regardez la partie blanche des barres, montre une augmentation nulle de la fibrose sur une période de cinq ans.

Donc, encore une fois, si la MFLD est due à l'obésité ou même à un poids normal selon l'IMC, mais avec un tour de taille accru, il s'agit bien sûr de chirurgie bariatrique, nous parlons donc de patients obèses ou gravement obèses. Mais dans tous les cas, les indications sont claires : vous êtes en mesure d'inverser la situation au niveau du foie. Et en fait, si vous examinez les données prospectives et donc l'incidence cumulative des effets indésirables sur le foie, vous constaterez que les patients qui ont subi une chirurgie bariatrique ont vu une réduction d'environ 90% des virus œsophagiens, de l'ascite, de l'encéphalopathie hépatique ou de la cirrhose histologique, du carcinome hépatocellulaire, de la transplantation hépatique, etc.

Agoniste du récepteur du GLP-1. Il s'agit bien sûr d'un domaine extrêmement intéressant, car nous disposons déjà de médicaments et nous espérons en voir apparaître d'autres qui agissent de cette manière, améliorant le diabète de type 2 et réduisant le poids corporel. Et comme vous le verrez, ils agissent au niveau du foie.

Il s'agit de données relatives à cet essai appelé LEAN publié il y a sept ans, il s'agit donc d'une étude ancienne. Dans cette étude, des biopsies hépatiques ont été réalisées. Cette diapositive montre les valeurs des transaminases, et vous voyez qu'en bleu se trouvent celles du liraglutide R, pour lequel il y avait une différence assez importante, mais pas énorme, en termes de réduction des transaminases.

Si l'on examine les données, ce résultat n'est pas exceptionnel, et il est également important de rappeler que l'essai LEAN a été réalisé avec une dose quotidienne de 1,8 mg de liraglutide et non de 3 mg, qui est la dose utilisée pour le traitement de l'obésité. Vous constaterez qu'en termes de score de ballonnement des hépatocytes et de stéatose, le changement par rapport à la valeur initiale était significativement plus élevé dans les groupes traités par liraglutide. Il s'agit de données relatives au dulaglutide, et cela concerne uniquement la graisse hépatique. On observe toutefois une légère réduction du diabète de type 2, qui est également liée aux patients ayant modifié leur mode de vie.

Passons maintenant au semaglutide. Ces données ont été publiées récemment. Il s'agit d'un essai qui comprenait des biopsies hépatiques.

Ce sont les données relatives aux transaminases qui, je dirais, sont beaucoup, beaucoup plus intéressantes en termes de réduction progressive au cours des 72 semaines de l'essai, en particulier à la dose de 0,4 mg par jour, ce qui correspond en quelque sorte à environ 2,4 mg par semaine. Et voici les données de la biopsie hépatique qui permettent de montrer les chiffres liés aux critères d'évaluation principaux, à savoir la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose hépatique. Vous constaterez que près de 60% des patients ayant reçu les doses les plus élevées de SEMA ont obtenu la résolution de la NASH.

Un peu moins efficace est l'amélioration de la fibrose hépatique sans aggravation de la NASH, et à la posologie plus élevée, il y avait 43% qui, cependant, n'étaient pas terribles, bien que significativement différents du placebo dont je dois me souvenir, en tout cas, ont subi des changements de mode de vie. Tout récemment, dans le domaine de l'hépatologie, une grande méta-analyse a été publiée, qui incluait le GLP-1, qui comprend l'agoniste PPR, l'agoniste du récepteur GLP-1, l'inhibiteur SGLT2 pour le traitement de la NAFLD, et vous verrez que le pyroglutazole, l'anifibranol, les agonistes des récepteurs du GLP-1, principalement Lira et SEMA, ont amélioré les caractéristiques histologiques individuelles de la NASH ou ont permis la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose, les inhibiteurs du SGLT2, principalement l'empagliflozine et l'apagliflozine, ont réduit la teneur en graisse du foie, telle qu'évaluée par des techniques basées sur la résonance magnétique. Oui, c'est probablement la dernière diapositive, juste pour rappeler que le microbiote pourrait certainement jouer un rôle dans tout ce scénario hépatique, en interagissant également avec le système immunitaire qui module la réponse immunitaire.

Il s'agit donc de l'inflammation qui caractérise la NASH, et il y a donc matière à voir si les probiotiques pourraient agir efficacement pour inverser la stéatose. Passons maintenant au message à retenir. Premièrement, je pense qu'il est inutile de le mentionner, vous connaissez tous très bien ces chiffres impressionnants.

La perte de poids, c'est vraiment la clé. Lorsqu'elle est supérieure à 10%, elle peut induire une régression de la fibrose, ce qui, à mon avis, est très, très important. Il n'existe aucun traitement approuvé pour la NASH.

Les FGF19 et 21, le FXR, le PPR, l'agoniste des récepteurs des hormones thyroïdiennes, le microbiote intestinal et certains autres sont des cibles prometteuses pour un traitement efficace de la NASH. Une perte de poids supérieure à 10 points d'IMC après une chirurgie bariatrique permet d'obtenir une résolution de la NASH supérieure à 90 % avec une régression à long terme de la fibrose, et une dose plus élevée de SEMA permet d'obtenir une résolution de la NASH chez jusqu'à 60 % des patients. Je vous remercie de votre attention.

Fabuleux. Très intéressant. Merci beaucoup.

Y a-t-il des questions avant de passer à la dernière présentation ? Quelqu'un souhaite-t-il poser une question à Paolo ? Je vois beaucoup de visages, mais je voudrais saluer Ada. Bonjour, mon amie. Ravie de te rencontrer.

Bonjour, Ada. Oui. Ravie de vous voir.

Superbe discussion. J'espère vous revoir. Quand je me regarde dans la file d'attente, j'ai l'impression d'être votre grand-père.

Non, absolument pas. Mon cher ami. J'ai hâte de te revoir très bientôt.

J'espère vraiment que nous pourrons nous voir d'une manière ou d'une autre. Oui, je l'espère aussi. Merci, Paolo.

Merci, Ada. Andrea, je vois que vous avez levé la main. Souhaitez-vous poser votre question ? Oui, j'aimerais faire un commentaire et poser une question.

Vous avez évoqué les effets bénéfiques de la perte de poids, de la chirurgie bariatrique et d'une perte de poids significative sur l'évolution de la NASH. Mais avez-vous une expérience ou connaissez-vous des données sur ce qui arrive aux patients qui perdent du poids, puis reprennent beaucoup de poids et qui souffraient auparavant de NASH ? Vous savez, parce que dans le développement de la NASH, nous parlons maintenant de la théorie des deux coups. La reprise de poids pourrait-elle être le troisième coup et provoquer une aggravation de la régression de la NASH ? C'est une question très importante, très délicate, car nous devons tous nous rappeler, comme Juan l'a probablement mentionné, que la NAFLD ou la MAFLD se caractérise par un risque considérable de développer un carcinome protocellulaire à un stade précoce, par rapport à l'hépatite C, à la cirrhose, etc.

Et donc, oui, je pense que nous devrions vraiment examiner ces données. Je ne connais pas de données solides qui puissent le confirmer, mais j'ai une certaine expérience des personnes qui, après une chirurgie bariatrique, reprennent du poids et voient certainement la stéatose réapparaître. Mais j'ai l'impression qu'en fait, en termes d'indicateurs cliniques, sans avoir effectué de biopsies, leur état s'est aggravé par rapport à avant.

Mais pour l'instant, je ne dispose pas de données solides qui pourraient nous indiquer qu'il s'agit d'un troisième coup dur. Merci. Vous avez confirmé notre impression, également constatée en clinique, selon laquelle lorsque les patients souffrent à nouveau de NASH après avoir pris du poids, leur état est pire qu'auparavant.

Probablement. Il est obligatoire de mener un essai pour examiner attentivement ces possibilités. Oui.

Parfait. Merci. Et Brij, votre question ? Oui.

Paolo, excellente présentation. Je souhaitais simplement faire un commentaire et connaître votre avis à ce sujet. Récemment, nous avons pris connaissance de données très intéressantes sur la perte de poids grâce à des interventions sur le mode de vie dans le cadre de l'essai direct mené par Roy Taylor en Écosse.

Cet essai a également montré qu'une fois que les patients avaient perdu environ 151 TP3T de poids, ces études de spectroscopie RM ont révélé une décongestion des graisses du foie et du pancréas. Cela a peut-être conduit à un renversement du cycle complet et à une rémission du diabète. Normalement, nous parlons d'interventions sur le mode de vie, mais l'accent mis sur cet aspect est limité.

Qu'en penses-tu ? Eh bien, merci, Brij. Je suis fan de Roy Taylor. Moi aussi. Oui, oui, oui.

Il a mené des études observationnelles impressionnantes et vraiment élégantes avant de lancer l'essai clinique. Et je pense que ces données sont vraiment très, très importantes. Oui, il a également publié un magnifique article sur le métabolisme cellulaire après l'essai clinique afin d'examiner les résultats chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs, car il est certain qu'une partie de la cohorte n'a pas vraiment atteint la même perte de poids que les bons répondeurs.

Mais là encore, j'ai constaté que tout correspondait à ce que je crois et à ce que j'ai enseigné dans la première partie de ma présentation, à savoir que la plupart des anomalies métaboliques sont causées par un excès d'énergie qui se retrouve de manière ectopique dans de nombreuses parties du corps, notamment le pancréas et le foie. C'est pourquoi, encore une fois, je pense que c'est important. Maintenant, si nous voulons relier ces considérations à la question posée précédemment par Andrea, et donc si même dans le cadre d'un changement de mode de vie visant à perdre du poids avec un régime très faible en calories, et malheureusement avec une reprise de poids, cela peut avoir un troisième impact, je ne sais vraiment pas.

Mais encore une fois, je pense que les données directes nous fournissent davantage d'informations et de preuves que le NAP sera aussi efficace sur le plan métabolique et alimentaire. Vous avez également souligné un autre point important, à savoir qu'il existe des personnes qui ont un IMC normal, mais qui présentent un excès de graisse corporelle, ce qui correspond au profil type des personnes de poids normal mais en mauvaise santé sur le plan métabolique. La question se pose alors de savoir si la perte de poids est importante ou non.

Je voulais simplement ajouter mes observations personnelles, car nous traitons un nombre important de personnes obèses. En Inde, la population type présente un phénotype métaboliquement obèse mais de poids normal. Le seuil de l'obésité en Inde est fixé à un IMC inférieur à 23. Un IMC compris entre 23 et 25 est considéré comme un surpoids, et supérieur à 25 comme une obésité.

Et j'ai vu plusieurs personnes qui avaient un IMC inférieur à 25 et qui ont développé un diabète de type 2. Nous n'avons pas fait passer d'IRM à ces personnes, mais l'échographie a révélé qu'elles avaient de la graisse dans le foie. Nous leur avons prescrit un programme intensif de modification du mode de vie.

Ainsi, même avec une perte de poids de 5 à 71 TP3T, ces personnes sont entrées en rémission. Bien sûr, c'est là un autre sujet très intéressant. Je voudrais simplement souligner un autre concept auquel je crois d'une certaine manière, à savoir que ces hommes, en particulier ceux que vous décrivez très souvent, présentent une sorte de lipodystrophie du tissu sous-cutané, peut-être d'origine génétique, et ont tendance à avoir des jambes et des bras minces. Ils courent un risque accru de développer un diabète de type 2 précoce par rapport à certaines personnes ayant un IMC plus élevé et un bon tissu sous-cutané.

Nous considérons donc cela comme l'une des variantes de l'obésité sarcopénique. Oui. Merci.

Merci beaucoup. C'est charmant. D'accord.

Bon, s'il n'y a pas d'autres questions, nous allons passer à la présentation finale. Nous retournons à Andrea et Juan. Mais si quelqu'un a une question entre-temps, n'hésitez pas à utiliser la fonction de chat et nous répondrons à toutes les questions supplémentaires à la fin.

Je vous redonne la parole, Andrea. Merci. Nous avons donc une brève présentation sur les implications nutritionnelles et cliniques.

Nous avons deux cas cliniques intéressants à discuter. Pouvez-vous voir la présentation en plein écran ? Bon, nous nous sommes déjà présentés. Et j'ai déjà parlé de ces directives de pratique clinique.

Et ici, avec cette diapositive, je tiens à souligner que, comme cela a été mentionné précédemment, les modes de vie malsains jouent un rôle dans le développement et la progression de la NAFLD et qu'il est indispensable d'évaluer les habitudes alimentaires et l'activité physique dans le cadre d'un dépistage complet de la NAFLD. Nous avons vu qui nous devons dépister pour la NAFLD chez les personnes obèses. Et ces directives de pratique clinique recommandent également une approche axée sur les changements de mode de vie pour le traitement de la NAFLD.

Ainsi, par exemple, si vous avez une alimentation qui n'est pas saine pour vous, vous devez manger des aliments sains. Ainsi, par exemple, si vous avez une alimentation qui n'est pas saine pour vous, vous devez manger des aliments sains. Ainsi, par exemple, si vous avez une alimentation qui n'est pas saine pour vous, vous devez manger des aliments sains.

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Merci. Nous avons donc présenté deux cas, l'un avec un très bon résultat hépatique après une perte de poids grâce à un régime pauvre en glucides, et le second cas où, malgré une perte de poids importante en six mois, aucune amélioration significative n'a été constatée, en particulier au niveau des fibromes. J'ai mis ici ces images trop rapidement, trop souvent, cela ne durera pas, car ma prochaine diapositive fait référence à un autre doute que nous avons dans la pratique clinique, à savoir que perdre du poids trop rapidement pourrait avoir un impact négatif sur la NAFLD et la NASH.

Et voici un exemple : il s'agit certes d'un article portant sur des femmes ayant subi une chirurgie bariatrique, plus précisément un pontage jéjunale, qui entraîne une malabsorption importante et qui est désormais contre-indiqué en raison de ses effets indésirables graves, mais ces femmes ont présenté une perte de poids rapide et significative ainsi qu'une lésion hépatique aiguë. La question est de savoir si une perte de poids très rapide sur une courte période pourrait avoir un impact négatif sur la fibrose et les changements histologiques dans la NASH. Il semble, d'après cet article, que l'on puisse avoir une lésion hépatique aiguë et également des changements fonctionnels au niveau des sinusoïdes, ce qui pourrait avoir une influence, et cela pourrait être une explication des raisons pour lesquelles notre deuxième cas n'a pas montré l'amélioration attendue des paramètres hépatiques.

En conclusion, et c'est la dernière diapositive, la prise en charge de la NAFLD doit, selon nous, être multidisciplinaire. Oui, il faut perdre du poids, mais pas trop rapidement et de manière sûre, et le travail d'équipe est nécessaire, car nous faisons tous partie du même mécanisme dans cette maladie. Voilà pour notre présentation, la parole est maintenant à vous et vous pouvez dire ce que vous voulez et discuter des cas que nous avons présentés ici.

Charmant. Merci beaucoup, Andrea et Juan. Il semble que nous revenions à Paolo pour la première question, s'il vous plaît.

Eh bien, merci beaucoup, Andrea et Juan, pour ces cas très intéressants. Je voudrais juste faire un commentaire sur les derniers cas et la dernière diapositive, car je pense que, indépendamment de la possibilité qu'un régime très faible en calories stimule la cétogenèse, il stimule en tout cas la lipolyse, et donc que l'on passe d'un afflux élevé d'acides gras libres (FFA) provenant d'un bilan énergétique positif chronique à un flux lipidique accru résultant d'une lipolyse accrue, ce qui correspond probablement à une situation où l'on passe d'un extrême à l'autre. Je ne sais pas, qu'en pensez-vous ? En fait, nous n'avons pas recommandé le régime cétogène, mais un régime à faible teneur en glucides, presque cétogène, avec 20% de glucides, afin d'éviter les effets négatifs à moyen et long terme du régime cétogène.

Super. Merci. Et Eiza a une question.

Oui. Merci à tous pour cette excellente présentation. Concernant le cas clinique, j'aimerais vous poser une question : pour le deuxième patient, pensez-vous que son origine ethnique, puisqu'il s'agissait d'un Lyman originaire d'Équateur, comme vous l'avez mentionné, puisse avoir influencé la mauvaise réponse au traitement, en plus de la perte de poids très rapide ? Je laisse le soin à l'hépatologue de répondre à cette question.

Je ne sais pas pourquoi, car je suis sûr que vous avez une meilleure réponse que moi. Je pense que c'est probable. En fait, nous avons effectué les polymorphismes et les résultats étaient négatifs, mais nous l'avons fait avec du sérum avant le changement.

Étant donné que le PMPL3 est situé à la surface des gouttelettes lipidiques, lorsqu'une lipolyse importante est effectuée, il a été décrit que le test permettant de détecter les polymorphismes pourrait être altéré. Je ne sais donc pas s'il est réellement porteur de polymorphismes qui auraient pu le prédisposer à cela. Et bien sûr, il existe une autre limite, à savoir que la biopsie hépatique ne porte que sur une partie du foie, et que le foie est hétérogène en termes d'inflammation et de fibrose.

Mais le fait est que si vous perdez beaucoup de graisse, comme il avait un plafond très élevé, vous laissez également place à la fibrose. Ainsi, lorsque l'inflammation évolue très rapidement, vous risquez de ne pas parvenir à ralentir la fibrose, voire à la faire régresser légèrement. Et bien sûr, de nombreux facteurs potentiels ont pu influencer ce point, notamment le patrimoine génétique.

Mais je pense que dans ce cas, l'épigénétique qui a changé sa vie, il était très stressé, il est vraiment entré dans une situation de catabolisme, il ne dormait pas bien, il avait beaucoup de problèmes familiaux parce qu'il est passé d'un garçon heureux et grassouillet qui faisait la fête toute la journée à un homme très strict, presque spartiate, et qui avait beaucoup de problèmes. Je pense donc que l'inflammation ne s'est pas beaucoup améliorée au final. Ma question est la suivante : disposez-vous de données concernant la pire réponse chez les personnes d'Amérique du Sud, indépendamment du traitement ? Je ne sais pas s'il existe des données sur des médicaments tels que les agonistes du GLP-1 comparant les résultats entre différentes personnes de races ou d'ethnies différentes.

Je ne sais pas si vous avez des informations à ce sujet. C'est une très bonne question. Giovanni Targer vient de publier une étude sur l'utilisation potentielle des agonistes du GLP-1 et des inhibiteurs de l'ISGL2 chez Nathalie, mais les essais cliniques viennent tout juste de commencer.

Malheureusement, les essais cliniques internationaux n'incluent généralement pas beaucoup de patients d'Amérique du Sud. Il existe quelques sites au Chili, au Mexique et en Argentine, mais ils représentent une part très faible de la population participant aux essais. Certaines analyses ne sont donc pas très fiables.

Il existe quelques essais cliniques à Hong Kong, mais ce n'est pas la même chose. Nous avons un biais de sélection de la population, comme dans de nombreux autres cas d'essais cliniques, mais c'est une très bonne question. Merci.

Très bien, parfait. Quelqu'un a-t-il une dernière question ? Quelqu'un souhaite-t-il poser une question avant de clore la session d'aujourd'hui ? Non ? Très bien. Merci beaucoup à nos trois fabuleux intervenants.

Ce fut encore une fois une excellente session. La prochaine session aura lieu le 26 avril et portera sur les obésités génétiques rares. La session suivante aura lieu fin mai et nous nous intéresserons à notre bilan énergétique et à notre poids corporel.

Comme je l'ai déjà dit, si quelqu'un souhaite faire une présentation ou connaît quelqu'un dans son centre qui souhaiterait faire une présentation lors de futurs webinaires, n'hésitez pas à me contacter. Vous trouverez mes coordonnées dans le chat. Sinon, je vous souhaite à tous une excellente soirée.

Et merci encore de vous être joints à nous. Nous nous réjouissons à l'idée de poursuivre notre collaboration avec les services de communication à l'avenir. Merci beaucoup et bonne soirée.

Merci beaucoup à tous. Merci. Au revoir.