C'est formidable d'avoir l'occasion de s'entretenir avec le Dr Nitzan Maixne et le Dr Assaf Rudich. Félicitations à vous deux pour votre nouvelle publication intitulée « Role for a TNF superfamily network in human obesity » (Rôle du réseau de la superfamille TNF dans l'obésité humaine).
Veuillez nous fournir un résumé général de l'article qui nous aidera à mieux comprendre le dysfonctionnement du tissu adipeux.
Le dysfonctionnement du tissu adipeux caractérise les patients dont l'obésité est associée à un risque accru de morbidité cardiométabolique, et définit donc un phénotype d'obésité à haut risque pour la santé. Le nouvel article rapporte, à partir de tissus humains et de modèles expérimentaux, un mécanisme récemment identifié qui contribue au dysfonctionnement du tissu adipeux dans l'obésité. Il décrit essentiellement un réseau de communication paracrine (entre cellules voisines) entre différents types de cellules composant le tissu adipeux, qui interagissent via des cytokines appartenant à la superfamille des cytokines inflammatoires TNF.
Si le TNF a été la première cytokine impliquée dans le lien entre l'inflammation du tissu adipeux et l'insulinorésistance, d'autres membres de cette famille de cytokines sont de plus en plus souvent impliqués dans la médiation du dysfonctionnement du tissu adipeux. Dans notre étude, nous avons découvert de manière impartiale la contribution du membre 10 de la superfamille du TNF, ou TRAIL, qui a déjà été impliqué dans la biologie et le dysfonctionnement du tissu adipeux, et du membre 15 de la superfamille du TNF, ou TL1A, qui n'a été récemment introduit comme acteur dans le tissu adipeux dans l'obésité. Ces deux facteurs et leurs récepteurs interviennent dans une communication complexe et dysfonctionnelle entre les adipocytes, les lymphocytes T du tissu adipeux et les macrophages.
Pouvez-vous décrire ici votre contribution novatrice ?
La nouveauté de cette étude réside dans la reconnaissance préalable du rôle de l'E2F1 dans la biologie du tissu adipeux. L'E2F1 est un régulateur bien connu du cycle cellulaire impliqué dans le cancer, que nous avons précédemment identifié comme un médiateur du dysfonctionnement du tissu adipeux dans l'obésité. Il active, en agissant comme facteur de transcription dans les adipocytes non proliférants, deux voies pathogènes dans le tissu adipeux : la voie ASK1 MAP kinase et l'autophagie. Cependant, ces deux voies ne médient pas E2F1.’son rôle complet dans le dysfonctionnement du tissu adipeux. Afin de découvrir d'autres voies, nous avons mené une étude de séquençage de l'ARN du tissu adipeux viscéral chez des paires de personnes obèses appariées en fonction de leur âge, de leur sexe et de leur IMC (tous supérieurs à 30 kg/m2), mais qui présentaient des niveaux d'expression de l'E2F1 disparates. Cette analyse a conduit à la découverte du TRAIL et du TL1A comme médiateurs putatifs. Nous avons alors pu proposer, à partir de cellules et de tissus humains, l'hypothèse suivante : une augmentation de l'E2F1 dans les adipocytes régule à la hausse le TRAIL. Le TRAIL sécrété par les adipocytes induit une expression et une sécrétion accrues de TL1A, en particulier par les lymphocytes T du tissu adipeux. Le TL1A, à son tour, induit un dysfonctionnement des adipocytes (altération de la sensibilité à l'insuline, de la lipolyse et de la production d'adipokines) et, dans les macrophages du tissu adipeux, induit une polarisation inflammatoire et la biogenèse des cellules spumeuses. Conjointement, nous proposons un réseau paracrine associé à E2F1 et médié par la superfamille TNF comme nouveau mécanisme de dysfonctionnement du tissu adipeux dans l'obésité.
Quelle sera l'importance de la compréhension des signatures moléculaires des sous-types d'obésité dans la prise en charge clinique ?
À mesure que la pandémie d'obésité se propage, il apparaît de plus en plus clairement que l'hétérogénéité de cette maladie ne nous permet plus d'établir un lien clinique avec l'obésité uniquement sur la base des critères de l'IMC (le seul paramètre actuellement utilisé pour définir l'obésité). L'obésité n'est probablement pas une entité unique, ni en termes de risques pour la santé qu'elle engendre, ni en termes de probabilité de rémission et de réponse à diverses interventions. Cependant, des outils efficaces permettant d'identifier différents sous-types d'obésité restent à mettre au point, ce qui motive la recherche de signatures moléculaires de l'obésité. “sous-types ”. Ces signatures devraient contribuer à combler le fossé entre la médecine de l'obésité et l'oncologie moderne, et permettre d'utiliser les signatures moléculaires pour offrir des soins plus précis et personnalisés.
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